[发明专利]一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种5α‑雄甾烷‑3,17‑二酮的制备方法，包括如下步骤：以4‑雄烯二酮为原料，经17位酮基羟氰化、3位酮基缩酮、17位羟氰水解、5,6双键催化氢化、3位缩酮酸水解制备得到化合物5α‑雄甾烷‑3，17‑二酮。本发明方法具有生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法。

背景技术

5α-雄甾烷-3,17-二酮，分子式C₁₉H₂₈O₂，分子量288.42，其结构式为：

5α-雄甾烷-3,17-二酮是生产雄诺龙、美雄诺龙、康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。

现有工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解等反应得到去氢表雄酮，然后经催化氢化反应得到表雄酮，再经氧化反应制备目标产物。该方法步骤长，不仅存在薯蓣皂素或双烯等原料成本高、收率极低、原料供应紧张等不足，并且薯蓣皂素制备双烯的氧化反应以及表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的氧化反应的工艺过程中需要使用到铬酐，在氧化工序产生的工业废水中含大量的Cr⁶⁺和Cr³⁺，其中的Cr⁶⁺为剧毒物质，该成分一旦摄入人体内达到一定数量会引起癌症。这些铬离子危害环境，给企业生产带来很大的环保压力。

中国专利CN105017362A采用以次氯酸盐为氧化剂、以2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)和溴化盐作为催化剂，将表雄酮氧化为5α-雄甾烷-3,17-二酮的技术方案。虽然该方法具有避免铬酐的使用、反应条件温和等优点，但其缺点也很明显：首先原料表雄酮的价格高、供应能力不足，用表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的路线无成本优势；其次昂贵的TEMPO难以回收、难以重复利用；再则甾体化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性较强的有机溶剂中，而次氯酸盐和溴化盐不溶于脂溶性较强的有机溶剂中，溶解度的差异影响着氧化反应的顺利进行。综合因素严重制约着该技术方案产业化应用。

国内甾醇生物发酵法制备4-雄烯二酮(简称4AD)的生产企业众多，原料供应十分充足。价廉易购的4AD作为甾体激素药物的关键中间体应用极为广泛。CN103755760A采用4AD作为替代原料，经金属硼氢化物还原、催化氢化、铬酐氧化等步骤进行制备，合成路线如下所示：

上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但其氧化工序采用的铬酐氧化工艺，同样会产生大量难以处理的含铬废水，增加了企业环保处理的负担。

本发明申请人按照该专利工艺进行摸索，在催化氢化反应工序得到的氢化产物中主产物5α-雄甾烷-3,17-二醇的HPLC纯度仅为80％以上，氢化产物中同时含有一个含量15％以上的主要杂质，5α-雄甾烷-3,17-二醇和该杂质极性相近，即使经过多次溶剂精制处理，氢化产物中仍含有5％左右的该杂质，多次溶剂精制处理使得催化氢化工序的收率大幅降低至60％左右。

4-雄甾烯-3,17-二醇(还原物)的氢化产物中含量15％以上的杂质为5β-雄甾烷-3,17-二醇。4-雄甾烯-3,17-二醇为3-取代-4-甾烯化合物，该类化合物的4-甾烯结构以及19-角甲基的存在使得化合物分子平面的α-面空间位阻较大，这种结构特点为双键从α-面接近催化剂表面制造了障碍，从而使得3-取代-4-甾烯化合物在催化氢化时会同时生成5α和5β两种氢化产物，