[发明专利]装载疏水药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂及制备方法

说明书

本发明公开了一种装载疏水药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂及制备方法，属于生物医药技术领域。本发明采用小分子量的聚乙二醇分散疏水性药物，再采用大分子量的聚乙二醇诱导丝素蛋白形成载药微纳米颗粒，提高疏水性药物载药率。在配制溶液时无需使用增溶剂，去除了增溶剂带来的副作用，提高了制剂的安全性。本发明的装载疏水性药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂载药率高，高达5.99±0.28％，可以混悬在水、生理盐水或者葡萄糖溶液中，形成混悬液以注射。因此在配制溶液时无需使用增溶剂，去除了增溶剂带来的副作用，提高了制剂的安全性。

技术领域

本发明涉及一种装载疏水药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂及制备方法，属于生物医药技术领域。

背景技术

将药物分子借助载体材料转化为微纳米颗粒可以克服游离药物尤其是疏水性药物固有的一些缺点，如水溶性差、药物用量大、体内药物半衰期短。然而，现有的大多数微纳米颗粒都具有载药量低(通常小于1％)的缺点，更多的与载体材料有关。为减少给药给病人带来的痛苦和潜在的安全威胁，近年来，高载药纳米药物，其载药量超过5％，引起了越来越多的关注。根据微纳米药物的制备策略，将载药量微纳米药物分为两大类：无载体的微纳米结构药物、有载体经复杂加工过程制备的微纳米药物。

丝素蛋白是从蚕丝中提取的天然生物材料，由甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸等18种氨基酸组成。丝素蛋白具有优良的理化性能，无毒、无刺激性、生物相容性好、可生物降解，可以加工成薄膜、颗粒、多孔支架和水凝胶等多种材料形态，在组织工程和药物缓控释领域应用广泛。与传统载药材料相比，丝素蛋白有其独特的优势。将丝素蛋白作为药用材料，不仅能通过药物治疗疾病，同时还能补充营养、调理身体，一举两得。

载疏水性药物的载体型微纳米药物，在母液配制过程中需要增加增容/助溶剂，如有机溶剂、表面活性剂及各种油类。比如紫杉醇的分子式为C₄₇H₅₁NO₂₄，分子量为853.9，水溶性差，在水中溶解度小于0.004g/L，为了配制成达到临床用药浓度的紫杉醇注射剂，需要加入大量的增溶剂，国外上市的品种有紫杉醇注射液(Taxol，美国Bristol-Myers Squibb公司)将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇(1:1)的混合溶剂中制得，但Cremophor EL易引发多种毒副反应，如严重的过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等，且聚氧乙烯蓖麻油还会浸出聚氧乙烯输液器中的增塑剂从而引起毒性反应。目前国内外在研的紫杉烷类药物新制剂包括前体药物、包合物、胶束、乳剂和微乳、脂质体、纳米粒和纳米混悬剂等。但是这些新型制剂不可避免地存在一些弊端：前药研究中的主要问题是连接药物和大分子的架桥基团不易寻找，且连接效率较低；包合物在水性介质中稀释后，药物容易从中沉淀出来；将紫杉醇分布在油相中制成乳剂也可避免使用导致过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油，但实际上紫杉醇不仅水溶性差，其脂溶性也不甚理想；脂质体实际应用时会遇到因载药量低而导致给药体积增大、药物易泄露和贮存稳定性差等一系列问题。

中国专利CN104592375利用聚乙二醇10,000与丝素蛋白共混液制备了丝素微球，操作流程简单易行，不添加有机溶剂，所制备的丝素微球生物安全度高。但通过该方法制备的微纳米药物的载药量低，以姜黄素为例载药率仅为1.18％，导致给药量增大。

为提高丝素蛋白微纳米颗粒的载药量，同时为去除了增溶剂带来的副作用，提高了制剂的安全性。本发明采用小分子量的聚乙二醇分散疏水性药物，再采用大分子量的聚乙二醇诱导丝素蛋白形成载药微纳米颗粒，提高疏水性药物载药率。本发明的装载疏水性药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂载药率高，高达5.99±0.28％。

发明内容

为解决上述技术问题，我们采用小分子量的聚乙二醇先将疏水性药物进行分散，然后与丝素蛋白溶液混合形成混合液，然后将混合液与大分子量的聚乙二醇溶液孵育，形成微纳米药物。

本发明的第一个目的是提供一种装载疏水药物的丝素蛋白微纳米颗粒缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：