[发明专利]一种苯基咪唑并吡嗪酮类化合物及制备方法与应用

说明书

本公开提供了一种苯基咪唑并吡嗪酮类化合物及制备方法与应用，化学结构如式(Ⅰ)的所示：其中，R₁选自苯氧基、苯硫基、5‑甲基呋喃基、4‑甲氧基苯基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、3‑氟‑4‑氨基苯基、3‑呋喃基、4‑甲基呋喃基、萘‑2‑基、4‑甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、4‑羟甲基苯基、4‑羟基苯基、4‑巯基苯基。本公开通过对Furimazine底物的C8位进行修饰改造，能够使其成像波长产生红移并且增强其发光强度，尤其增强了动物水平的生物发光成像。

技术领域

本公开涉及一种苯基咪唑并吡嗪酮类化合物及制备方法与应用。

背景技术

这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。

生物发光成像(Bioluminescent imaging,BLI)是一种灵敏、可靠、非侵入性的监控手段，可用于监测肿瘤的生长和转移、目标基因的表达、蛋白-蛋白之间的相互作用、药物高通量筛选和体内ATP水平等。生物发光成像具有以下几点优势：一是信噪比(SNR)高，由于生物发光体系的背景信号可以忽略不计因此生物发光更加灵敏；二是萤光素底物分子毒性很小，适合各种生物活性评价；三是生物发光不需要外界光源，因此避免了自身的光漂白和光致毒风险；四是生物发光较适合于深层组织成像。综上所述，生物发光成像是一门新兴的成像技术，已经广泛应用到化学生物学、医学、分子生物学和药学等学科，并在多个领域有着不可替代的技术优势。NanoLuc(Nluc)萤光素酶作为分子量最小(19kDa)的萤光素酶包含171氨基酸。在Oplophorus萤光素酶(Oluc)基础上经过基因工程改造得到了性能卓越的生物发光报告基因—NanoLuc。NanoLuc萤光素酶相较于萤火虫萤光素酶和海肾萤光素酶具有分子量小、稳定性高、发光强度强等优势。NanoLuc催化萤光素酶底物Furimazine可产生高强度、辉光性的发光。NanoLuc/Furimazine生物发光体系简单，不需要ATP、Mg²⁺等辅助因子，生物发光强度是其他生物发光体系的150倍以上，且发光持续时间大大延长。该生物发光体系已经被用于微生物学、生物化学、医学、免疫学等多个学科和领域，用来研究蛋白：蛋白和蛋白：配体相互作用、蛋白稳定性、报告基因分析和信号传导还可以作为遗传编码的生物传感器以及生物发光成像。

虽然NanoLuc/Furimazine生物发光体系有着无与伦比的发光优势，但是，经过本公开发明人研究发现，其存在以下缺陷：发射波长短只有460nm，低于其他的生物发光体系因此不能很好的用于体内发光成像；稳定性差，在中性或碱性介质中容易被氧化产生化学发光，提升了背景信号；底物单一等。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供一种苯基咪唑并吡嗪酮类化合物及制备方法与应用，本公开通过对Furimazine底物的C8位进行修饰改造，能够使其成像波长产生红移并且增强其发光强度，尤其增强了动物水平的生物发光成像。

为了实现上述目的，本公开的技术方案为：

一方面，本公开提供了一种苯基咪唑并吡嗪酮类化合物，其化学结构如式(Ⅰ)的所示：

其中，R₁选自苯氧基、苯硫基、5-甲基呋喃基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟-4-氨基苯基、3-呋喃基、4-甲基呋喃基、萘-2-基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羟基苯基、4-巯基苯基。

进一步的，苯基咪唑并吡嗪酮类化合物包括以下化合物：

A1：2-(呋喃-2-基甲基)-8-苯氧基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-(7H)-酮

A2：2-(呋喃-2-基甲基)-8-苯硫基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-(7H)-酮