[发明专利]一条合成糖尿病药物利拉利汀的路线

说明书

本发明涉及糖尿病药物利拉利汀的合成,具体涉及1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤的制备新方法。

技术领域

本发明涉及利拉利汀的制备,具体涉及利拉利汀关键中间体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的制备新方法。

背景技术

利拉利汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，该药物于2011年5月2日获FDA批准用于治疗II型糖尿病。体外研究发现，利拉利汀对DPPIV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPP1V强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高GLP-1浓度、降低2型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的Hb1Ac水平。与其他DPP-4抑制剂相比，利拉利汀的主要优势在于该药具有非常优异的肾脏安全性，并能有效降低糖化血红蛋白。利拉利汀主要以原型形式经粪便排泄，其经口服之后，经肾排泄的量仅为给药量的5％，即使静脉给药，也只有30.8％经肾排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能以及剂量调整，所有患者可统一固定剂量，便于开处方。

目前勃林格殷格翰对利拉利汀化合物以及工艺合成都进行了专利保护(WO2006048427,EP2005055711),该化合物的工艺合成路线涉及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐1和杂环中间体化合物2在碱性条件下反应得到缩合化合物3，后者在乙醇胺作用下脱除保护基完成利拉利汀的制备。路线如下：

合成关键中间体1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(化合物2)显得尤其关键。传统制备化合物2的工艺主要是通过8-溴-3-甲基黄嘌呤在碱作用下依次通过SN2亲核反应在在8-溴-3-甲基黄嘌呤的1位和7位安装2-丁炔和4-甲基喹唑啉基团，但是由于8-溴-3-甲基黄嘌呤的1位和7位同时含有两个活波的NH基团，所以反应复杂，非常容易产生不同位置取代和同时取代的杂质，通过目前工艺制备利拉利汀只有通过不同阶段不断的多次重结晶纯化才能得到符合药用标准的产品。

基于目前工艺制备1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的缺陷，开发新的制备1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的工艺对于降低利拉利汀制备成本、提高最终原料药的产品质量尤为重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于目前制备的各种不足之处，设计一条新的制备利拉利汀的合成方法。本发明的合成路线如下：

该合成方法的第一步以8-溴-3-甲基黄嘌呤(式I)作为起始物料，在碱的作用下和2-(氯甲基)环硫乙烷反应高选择性和高收率得到化合物式II。第一步反应的碱包括KOH,NaOH,CsOH,LiOH。

反应的第二步为式II化合物在碱作用下和2-氯甲基-4-甲基喹啉唑反应，高选择性的生成化合物式III。

第二步反应使用的碱包括K₂CO₃,Na₂CO₃,Cs₂CO₃,LiOH,NaOH,KOH。

第二步反应的溶剂为DMF,THF,Dioxane,DMAc,CH₃CN。

第三步反应为式III化合物在H₂O₂/AcOH作用下进行氧化，得到化合物式IV。

第四步反应为式IV化合物在溶剂和醇钠的作用下反应脱除硫杂环丁烷-1,1-二氧代保护基得到化合物式V。