[发明专利]含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用，通过¹H NMR，¹³C NMR和HRMS技术证实了它们的结构，并通过MTT分析评估了对MCF‑7，A549，PC12，SH‑SY5Y，U87MG，U118MG和HCT116癌细胞系的体外细胞毒性。结果表明，本发明提供的青蒿素衍生物比青蒿素更有效地抑制癌细胞系的生长，在制备抗肿瘤药物方面具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

青蒿素(ART)是一种从青蒿中分离得到的倍半萜内酯，广泛用于疟疾的治疗，具有优良的抗疟活性和重要的临床应用意义。2015年，涂呦呦女士因其对新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的开发做出的贡献而获得了诺贝尔奖。青蒿素的生物活性与内过氧化物桥的存在密切相关，内过氧化物桥的存在与活性氧(ROS)和过氧自由基的产生有关，后者会引起氧化应激，DNA损伤，目标蛋白质的烷基化和细胞凋亡。除抗疟疾作用外，青蒿素衍生物还具有广泛的生物学活性，例如抗菌，抗病毒和抗多种肿瘤。经过多年的临床试验，抗逆转录病毒疗法具有交叉耐药性低，与传统化学疗法抗癌药具有协同作用，对正常组织或细胞系毒性低的优点。多年来，青蒿素已被用作治疗癌症的先导化合物。然而，青蒿素在水中的溶解性差，结构不稳定，生物利用度低以及在体内的新陈代谢快，这限制了它的进一步应用。目前，大多数研究人员保留了过氧桥的骨架并在10位碳上对其进行了修饰，以提高水溶性或脂溶性。

哌嗪衍生物是重要的药物中间体，在药物研究中，哌嗪是一种常用的氮杂环。哌嗪衍生物具有广泛的药理活性，例如抗抑郁药，抗癌药，抗菌药，驱虫药，抗惊厥药和抗疟药。氟是地壳中含量最高的卤素，在所有元素中排第13位。由于氟原子具有最强的电负性，因此将其引入活性分子可显着改变其理化性质。但现未见报道同时带有哌嗪环和氟的青蒿素衍生物，因此，设计合成一种同时带有哌嗪环和氟的青蒿素衍生物来提高抗肿瘤活性具有广阔的应用价值。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物及其制备方法和应用，该衍生物比青蒿素更有效的抑制癌细胞系的生长。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种含哌嗪环和氟元素的青蒿素衍生物，其结构式如下：

其中，R为或

A为O或S；

B为-O-或-NH-；

R₄和R₅为氟、氟取代烷基、氟取代甲氧基、氟取代甲硫基或它们的生物电子等排体；

R₄、R₅处于临位、间位或对位。

在上述技术方案的基础上还可以做如下改进。

进一步，R₄和R₅为氟、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或它们的生物电子等排体；生物电子等排体为氢、甲基或甲氧基。

进一步，R为A为S，B为-NH-，R₄为p-F、m-F、o-F、p-CF₃、p-OCF₃、m-CF₃、p-SCF₃或m-SCF₃；R₅为H。