[发明专利]一种改善肿瘤缺氧的新方法

说明书

本发明提供一种“活体药物”的蓝细菌，在激光照射下通过光合作用产氧改善肿瘤缺氧，从而改变肿瘤微环境，实现增氧的肿瘤治疗效果，为癌症治疗提供新的选择。本发明的体外实验证明，蓝细菌在提供660nm激光照射的条件下可以无限产氧；体内实验证明，通过尾静脉注射蓝细菌到小鼠体内，660nm激光照射小鼠肿瘤，明显改善肿瘤缺氧情况。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种改善肿瘤缺氧的新方法。

背景技术

肿瘤治疗的传统方法主要包括外科手术切除、化疗、放疗以及分子靶向治疗等，这些方法能够有效治疗部分肿瘤并且控制肿瘤转移，然而仍然存在一些缺陷，例如手术切除复发率高，化疗易诱导全身性的不良反应，电离辐射线对肿瘤周围正常组织损伤严重等。肿瘤光学治疗是一种近年来广泛研究的具有良好特异性和非侵入性的新型癌症治疗方法，主要分为光热治疗和光动力治疗。氧气是光动力治疗起疗效的关键原料，在激光照射下可被光敏药物活化为具有细胞杀伤能力的单线态氧，从而治疗肿瘤。然而，人们发现在绝大多数实体瘤内的含氧量都比正常组织要低的多，实体瘤中的缺氧区是一种复杂的微环境，实体肿瘤内部血液供应不足和肿瘤细胞增殖消耗大量的氧，导致肿瘤产生缺氧的微环境，会影响放射治疗、化疗、光动力治疗、免疫治疗等的治疗效果，也是经完成肿瘤治疗后又产生复发和转移的潜在根源。因此，开发高效安全的肿瘤增氧技术，改变肿瘤微环境，实现增氧的肿瘤治疗效果，具有重大的实验意义。

在缺氧的肿瘤微环境中，肿瘤细胞一方面由于缺乏氧来源阻碍了代谢活动导致细胞增殖变慢或者凋亡、坏死；另一方面，缺氧引起了肿瘤细胞适应性地产生基因和蛋白表达的改变，最终导致肿瘤细胞代谢异常，也激化了肿瘤的恶性生长和治疗抵抗。因此，肿瘤供氧干预治疗尤为重要，采用不同手段提高肿瘤内的氧浓度，通过氧气干预肿瘤缺氧微环境和相应的治疗抵抗作用，以取得对放疗、化疗、光动力治疗、热疗、免疫疗法的增强作用。目前临床上采用的肿瘤供氧干预方法为高压氧治疗，让病人身处高压氧环境(如高压氧舱)，或吸入卡波金，通过被动地向血液中溶解高浓度氧，迫使机体通过血液循环为肿瘤提供更多氧气。作为一种辅助疗法，高压氧治疗可以提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，改善治疗效果。然而，肿瘤缺氧根源于自身固有的供氧不足和氧旺盛的失衡；高压氧治疗为肿瘤供氧的方式最终还是通过肿瘤血管的氧气输送，而肿瘤血管的异常结构严重限制了通过血氧对肿瘤的氧供应。因此，我们需要通过新的途径才能实施更高效的肿瘤供氧干预治疗。例如，第一：可以通过改善肿瘤血管增加肿瘤供氧，一些抗血管生成剂通过降低血管的外周阻力来改善肿瘤血流量，使肿瘤血管系统正常化，相应地也为肿瘤输送了更多氧气。此外，内皮抑素和其他抗血管生成剂包括Bevasizumab(抗VEGF抑制剂)也具备使肿瘤血管正常化的效果，但其作用机制尚不明确；第二：同样也可以通过基于产氧反应的肿瘤原位增氧，过氧化氢酶，二氧化锰可以利用肿瘤组织中的过氧化氢，将其催化分解为氧气和水，或与之反应生成氧气；一些光解水材料可以在光能激发下分解水产生氧气。通过将这些产氧材料递送至肿瘤，就能通过化学反应在肿瘤内产生氧气，从而对肿瘤进行供氧干预，消除相关的治疗抵抗作用。但肿瘤产氧的效率，取决于纳米药物和肿瘤内反应底物(如过氧化氢、水)的浓度，其最终增氧量受限于肿瘤内产氧化学反应的程度。此外，考虑到生物安全性的问题，这些无机纳米材料的体内使用剂量也受到限制；第三：还可以通过人工氧载体可以将氧气分子通过溶解、非共价结合等方式储存在载体内部，当它们到达肿瘤时，能将所储存的氧气释放到肿瘤组织中，从而提高肿瘤的氧含量。但人工氧载体的开发由于一旦采集到人类捐献的血液，需要对其进行病原体检测，还需要特定的冷藏存储条件(延长保质期约6周)，以及输血前的交叉配型测试，这些步骤都造成了时间和金钱的花费，会进一步加重血液资源的短缺。因此，开发理想的人工氧载体仍然是生物医学领域最重要的挑战之一。