[发明专利]一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种双季铵类化合物、或其晶型、或其溶剂合物、或其立体异构体、或其同位素标记物、或其盐，所述双季铵类化合物的结构如式(Ⅰ)所示。实验证明，本发明的化合物单次用药起效快，能够提供2～10分钟彻底的肌肉松弛作用，该化合物只需依赖机体本身的代谢就可以实现超短效非去极化肌松作用，在大剂量和持续用药后仍表现出肌松作用的快速消退。与对照肌松药顺阿曲库铵、琥珀胆碱相比，本发明的化合物剂量更小、起效更快、肌张力完全恢复(TOF90％)所需时间更短，在制备起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种双阳离子季铵盐结构的化合物，及其制备方法和作为骨骼肌松弛药物的用途。

背景技术

N2胆碱受体阻滞药又称骨骼肌松弛药(简称肌松药，skeletal muscularrelaxants)，是一种重要麻醉手术药物。肌松药能选择性地作用于运动神经终板膜上的N2受体，阻断神经冲动向骨骼肌传递，导致骨骼肌松弛，主要用于外科手术过程中和气管插管时产生肌肉松弛作用。肌松药按其作用机制的不同，主要分为去极化型(depolarizingmuscular relaxants)和非去极化型(nondepolarizing muscular relaxants)两大类。肌松药按其肌松作用时间长度，可分为超短效、短效、中效和长效肌松药(Anesthesiology,82(1),33a,1995)。

去极化肌松药与运动神经终板膜上的N2受体结合，使肌细胞膜产生持久去极化作用，对ACh的反应减弱或消失，从而导致骨骼肌松弛。目前临床正在使用的去极化肌松药物有琥珀胆碱(succinylcholine，又名司可林(scoline))。使用琥珀胆碱后，由于不同部位的骨骼肌在药物作用下去极化出现的时间先后不同，首先出现不协调的肌束颤动，然后迅速转为肌松，以颈部、四肢和腹部肌松最明显，作用快而短暂。既可用于气管插管、气管镜、食管镜等短时的小手术，也可作全麻手术时的辅助用药，使在较浅麻醉下的骨骼肌完全松弛，减少全麻药的用量，以提高外科手术的安全性。由于琥珀胆碱起效迅速，作用时间短，人体持续时间为10分钟左右，因此在临床中常作为超短效肌松药物使用，尤其适合应用于急诊病人，从而避免了使用作用时间较长的肌松药物在急症情况下导致的严重脑损伤甚至死亡。因此，目前去极化肌松药物琥珀胆碱是最适合用于急诊的肌松药物。但由于去极化肌松药特殊的作用机制，在使用时会产生严重的副作用，诸如血钾升高、恶心高热、心率失常、眼内压增加和胃紧张等，从而大大限制了其在临床的应用。

非去极化肌松药又称竞争型肌松药(competitive muscular relaxants)，能与ACh竞争骨骼肌运动终板膜上的N2胆碱受体，本身无内在活性，但可通过阻断ACh与N2胆碱受体结合，使终板膜不能去极化，导致骨骼肌松弛。非去极化肌松药没有去极化肌松药的众多副作用，因此被公认为是临床上更安全的肌松药，但其肌松作用时间过长同样也被认为是其一大弊端。抗胆碱酯酶药如新斯的明能拮抗非去极化肌松药的骨骼肌肌松作用，当使用的非去极化肌松药过量时可用适量新斯的明解救。CN101588803A中也披露了一种非去极化肌松药物，可以给予其剂量200倍的半胱氨酸快速逆转其肌松作用，虽然做到了肌松的快速消退，但必须借助大量巯基氨基酸(如半胱氨酸)来实现，这显然会增加医疗操作，大量的巯基氨基酸也会增加安全性方面的不确定，如过量的半胱氨酸引起气管痉挛，呕吐等。

目前已经上市的所有非去极化肌松药，单次给药后骨骼肌松弛持续时间均超过10分钟，都不能满足临床上快速恢复的需求。例如：已上市的临床肌松药中，米库氯铵单次给药后的肌松持续时间约为15～20分钟，顺阿曲库铵和罗库溴铵单次使用后的肌松持续时间约为40～60分钟，而泮库溴铵单次使用后肌松持续时间甚至超过60分钟，无法实现肌肉松弛的快速恢复。

因此，目前临床急需不需要逆转剂的，使用剂量小、起效快、恢复快、毒副作用小的骨骼肌松弛药物。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种双阳离子季铵盐结构的化合物，及其制备方法和作为骨骼肌松弛药物的用途。