[发明专利]一种连续的伊鲁替尼的制备方法

说明书

本发明公开了一种连续的、低成本的伊鲁替尼的制备方法，属于医药合成技术领域。包括：1）原料与DIAD、三苯基膦进行Mitsunobu反应，获得中间体；2）反应液脱Boc保护基，提取未反应3‑（4‑苯氧基苯基）‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺进行投料套用；3）步骤2）提取原料后的水相中加入二氯甲烷，再用氢氧化钠水溶液调pH，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，直接加入三乙胺和丙烯酰氯进行酰化反应；4）洗涤、除杂、蒸除溶剂得伊鲁替尼。本发明克服现有技术中原料残留量大、三苯基氧磷使用过量、成本高等缺陷；提供一种综合收率高、生产成本低，环境友好连续的伊鲁替尼的制备方法，本发明方法适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及伊鲁替尼的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

伊鲁替尼(Ibrutinib)，又名依鲁替尼化学名称(R)-1-(3-(4-aMino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyriMidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one，CAS号：936563-96-1，分子量440.5，属于小分子靶向药物。由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合开发，是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等疾病，并于2013年11月13日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，该药物由于对多种疾病独特而显著的治疗效果，近年来在国际上销量增长迅速，需求量日益增多。其结构式为：

对于该药物的合成，国内外已有相关报道，目前主要采用的路线是以中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(化合物Ⅱ)为原料和(R,S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(化合物Ⅴ)进行Mitsunobu反应后，再经脱保护、酰化制得伊鲁替尼。如US200680056438.5所述，路线如下：

该路线具有反应条件温和，反应选择性高，副反应少等优点，但该路线在Mitsunobu反应时为保证反应效果，加入的DIAD和三苯基膦聚合物比例大，三苯基膦聚合物昂贵，使得制造成本高，且该路线在酰化反应后，采用硅胶柱层析的方法来进行纯化，耗时费力，生产效率低。

针对以上问题，CN106146512A用三苯基膦代替了三苯基膦聚合物，酰化过程采用丙烯酸酐与化合物Ⅶ缩合，经过重结晶获得伊鲁替尼。该路线采用了易得的三苯基膦，且不经柱层析，一定程度简化的工艺；但DIAD和三苯基膦的投料摩尔比都是化合物Ⅱ的3倍量，仍造成母液处理困难，产品夹带杂质多，终产品仍需进行多次重结晶才能保证质量，步骤繁琐。

CN106008525A采用了1.5～4倍的摩尔量的DIAD和三苯基膦进行反应，通过和丙烯酸脂在催化剂和活化剂存在的条件下反应获得伊鲁替尼。但该路线的同样存在DIAD和三苯基膦用量偏大的问题，同时最终产物依鲁替尼的杂质也较多。

CN106083860A提供了一种3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺：(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶：DIAD：三苯基膦＝1：1：1：1的投料方式，反应得到的伊鲁替尼中间体式Ⅶ采用甲醇乙酸乙酯混合溶剂重结晶获得高纯度的精品。虽然该法DIAD和三苯基膦投料用量少，但原料3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺残留量大，后处理没有有效的去除方法，只能通过重结晶来提高纯度，操作繁琐；由此也造成产品收率低，间接提高了生产成本。

从以上专利方法可知，在该合成路线Mitsunobu反应中，DIAD和TPP的用量少时，反应体系会残留大量未反应的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，形成原料浪费且目前缺少较好的去除手段，只能采用重结晶的方式纯化；DIAD和TPP投料的用量多时，反应完成会生成大量的三苯基氧磷等三废，既造成了生成成本的急剧增加，也使后处理难度增加，也需要结晶中间体式Ⅶ来精制，工序繁琐。