[发明专利]贝前列素-314D单水合物晶体和其制备方法

说明书

本发明揭示一种贝前列素‑314d的单水合形式，和贝前列素‑314d单水合物的新颖结晶形式，和其制备方法。

技术领域

本发明大体上是关于前列环素衍生物的固体形式，且尤其是关于贝前列素(Beraprost)-314d单水合物的固体形式和其制备方法。

背景技术

贝前列素是天然前列环素的合成的苯并前列环素类似物，其由四种异构物(贝前列素-314d、贝前列素-314d的对掌异构物、贝前列素-315d和贝前列素-315d的对掌异构物)组成，如以下结构式所示。其中，光学纯贝前列素-314d(称为优贝前列素(Esuberaprost)、APS-314d或BPS-314d)是一种药理活性异构物，目前在北美洲和欧洲进行临床试验，作为吸入式曲前列环素(treprostinil)的附加活性医药成分，用于治疗诸如肺动脉高压的疾病。

贝前列素-314d的无水形式已揭示例如Heterocycles,2000,53,1085-1092、US8779170和WO 2017/174439等先前技术中。根据贝前列素-314d的化学结构特征，无水贝前列素-314d分子含有自由活性羰酸官能基，其容易在室温下与其他无水贝前列素-314d分子的羟基官能基发生酯化形成二聚体，和/或在储存期间与残余溶剂或赋形剂中所含的醇发生酯化形成非所需酯杂质。因此，无水贝前列素-314d在室温下并不稳定，且出于商业考虑不适于储存、装运和调配目的。

自药理学观点来看，贝前列素-314d非常重要。因此，需要一种能够高效和经济地制备可在储存、装运、处理和调配方面呈现优势的贝前列素-314d的稳定固体形式的方法。

发明内容

本案发明人意外地发现贝前列素-314d可以单水合形式存在。

本发明的一方面是关于贝前列素-314d的单水合形式。

在一实施态样中，本发明提供贝前列素-314d单水合物，其具有包含以下各处的峰的1％KBr傅立叶变换红外(Fourier transform infrared；FTIR)光谱：3378±4cm^-1、3200±4cm^-1、3060±4cm^-1、3020±4cm^-1、2965±4cm^-1、2923±4cm^-1、2910±4cm^-1、2887±4cm^-1、2873±4cm^-1、1710±4cm^-1、1683±4cm^-1、1593±4cm^-1、1453±4cm^-1、1375±4cm^-1、1349±4cm^-1、1304±4cm^-1、1277±4cm^-1、1254±4cm^-1、1231±4cm^-1、1196±4cm^-1、1151±4cm^-1、1099±4cm^-1、1076±4cm^-1、1036±4cm^-1、1012±4cm^-1、967±4cm^-1、954±4cm^-1、930±4cm^-1、891±4cm^-1、865±4cm^-1、835±4cm^-1、806±4cm^-1、764±4cm^-1、743±4cm^-1和667±4cm^-1。