[发明专利]一种1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物及衍生物的制备方法

说明书

本专利公开了一种1‑(2‑喹啉基)‑β‑咔啉天然产物及衍生物的制备方法，该方法包括：将取代的甲基喹啉类衍生物、色氨或色胺酸的衍生物和碘单质接触反应，一锅合成1‑(2‑喹啉基)‑β‑咔啉天然产物及衍生物。本发明的制备方法采用的原料廉价易得，制备方法简单，步骤较短，收率高达85％，为工业上制备此类化合物提供了一种可行的方法。

技术领域

本发明涉及一种1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物及衍生物的制备方法，属于有机及药物合成技术领域。

技术背景

天然产物是药物及先导化合物的重要来源。β-咔啉类天然产物是一大类存在于各种陆地植物及海洋生物中且具有广谱生物化学和药理学活性的生物碱，具有抗焦虑、抗抑郁、抗痉挛、抗惊厥、镇静、止痛等神经药理学活性以及抗肿瘤、抗疟疾、抗寄生虫、抗艾滋病等其他药理活性。

目前已经报道的天然β-咔啉生物碱约有350多个，广泛分布于自然界中，包括植物、海洋生物、蓝藻、蘑菇、动物(如非洲蛙)，甚至人体的组织、血液中。其中最具代表性的生物碱是骆驼蓬碱(Harmine)、哈尔满碱(Harman)、去甲基哈尔满碱(Norharman)。从植物骆驼蓬的种子中曾分离得到三种结晶状生物碱，它们是骆驼蓬碱、骆驼蓬灵碱和骆驼酚碱。天然产物Nitramarine和Nitraridine 是从里海白刺(NitrariaKomarovii)中分离出来的两种比较有代表性的1-(2-喹啉基)-β-咔啉类生物碱，在药理活性方面，Nitramarine具有催眠、降压和抗痉挛作用。

目前关于1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物的合成方法复杂且收率不高。

1986年，SatoshiHibino等人利用芳香杂环化合物化合物中氮杂三烯的分子内热环化反应合成了Nitramarine，以吲哚甲醛为底物，在甲基亚磺酸钠的作用下转化为N-苯亚磺酸基取代的吲哚甲醛化合物，接着进行Wittig反应生成乙烯基取代的吲哚化合物，再利用强碱和相应的喹啉醛反应生成乙烯基酮取代的吲哚化合物，乙烯基酮取代的吲哚化合物可以在盐酸羟胺作用下成肟环化，再最终得到目标产物。

2006年，T.S.Tulyaganov教授课题组改善了合成1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物的方法。他们将色胺与4-喹啉甲酸在200℃高温下进行缩合反应，二者脱水生成酰胺中间体，酰胺中间体在PCl₃作用下发生Pictet-Spengler反应而环化，环化产物在高温下氧化脱氢，最终生成了天然产物Nitraridine(路线a)，产率约为9％；此外，将色胺和4-喹啉甲醛在硫酸作用下直接环化，环化产物在高温下氧化脱氢同样也得到了天然产物Nitraridine(路线b)，产率约为16％。

(a)

(b)

2012年，Subburethinam Ramesh课题组提出了合成天然产物Nitramarine的新方法。他们首先将氨基酸甲酯与二甲氧基乙二醛作用，两者发生Pictet-Spengler 反应得到四氢-β-咔啉衍生物，将四氢-β-咔啉衍生物氧化脱氢后在醋酸下作用下生成醛基取代的β-咔啉中间体，然后将其和苯胺、正丁基乙烯基醚反应生成酯基取代的1-(2-喹啉基)-β-咔啉中间体，脱脂、脱羧后，最终得到天然产物Nitramarine，总产率约为19％。

综上，通过文献调研来看，1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物Nitramarine,Nitraridine及衍生物的合成方法并不多，而且目前关于1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物Nitramarine,Nitraridine及衍生物的合成方法普遍存在步骤复杂、反应时间长、反应条件苛刻、收率低、合成困难等缺点。

发明内容