[发明专利]莪术醇在制备NQO2蛋白抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了莪术醇在制备NQO2蛋白抑制剂中的应用。本发明中发现莪术醇可直接与NQO2蛋白结合，抑制NQO2酶活，且发现NQO2蛋白的第126位、128位、161位或178位氨基酸突变丙氨酸后，NQO2与莪术醇不再结合且NQO2酶活性受到影响。因此，莪术醇可作为NQO2蛋白抑制剂，用于解决NQO2高表达所引起的肿瘤药物耐受方面的治疗。另外，本发明还提供了一种NQO2蛋白突变体，为NQO2蛋白的第126位，128位，161位和178位氨基酸中的至少一个氨基酸突变丙氨酸，为后续NQO2蛋白抑制剂或抗肿瘤药物方面的研究提供有效途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及莪术醇在制备NQO2蛋白抑制剂中的应用。

背景技术

莪术醇(Curcumol)是莪术提取物中主要的活性成分之一^[1]，其结构式如式I所示：

早先有相关报道莪术醇具有抑制肿瘤血管生成、诱导细胞凋亡、抗病毒、抗血栓、抗菌等功效^[1]。在肿瘤相关的研究领域中，高浓度莪术醇对乳腺癌^[2]、结直肠癌^[3]、胃癌^[4]、肝癌^[5]、肺癌^[6]等都有一定的抑制效果。但到目前为止，尚未有莪术醇靶标蛋白的相关报道。

醌氧化还原酶2(NQO2)可以利用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，将醌还原为氢醌，NQO2常被认为具有代谢还原与解毒的作用^[7]，当NQO2与一些特定的小分子抑制剂相相结合时会导致ROS产生^[8,9]。在肿瘤研究中已有报道指出NQO2在肝癌和肾癌中高表达，在我们的前期研究中发现，NQO2在肺腺癌病人癌组织中高表达，高表达NQO2的病人生存预后差。因此，开发在体内外均能发挥效应的NQO2蛋白的抑制剂，是很有必要的。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供莪术醇在制备NQO2蛋白抑制剂中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种NQO2蛋白突变体。

本发明的目的通过下述技术方案实现：莪术醇在制备NQO2(醌氧化还原酶2)蛋白抑制剂中的应用。

所述的莪术醇通过结合到NQO2蛋白的第126位，128位，161位和178位氨基酸中的至少一个氨基酸位点上，实现抑制NQO2蛋白表达的目的。

所述的NQO2蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

编码所述NQO2蛋白的基因序列如SEQ ID NO.2所示。

所述的莪术醇的使用浓度为100～200μM。

莪术醇作为NQO2蛋白抑制剂的应用(所述的应用为非疾病治疗目的，如体外环境下进行应用)。

所述的NQO2蛋白抑制剂包括治疗有效量的莪术醇和药学上可接受的载体。

所述NQO2蛋白抑制剂可制成各种形式的口服或注射制剂，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、滴丸剂、缓控释制剂、口服液、合剂、糖浆剂、液体注射剂、注射用粉剂和注射用片剂等。

一种NQO2蛋白突变体，为NQO2蛋白的第126位，128位，161位和178位氨基酸中的至少一个氨基酸突变丙氨酸(即NQO2蛋白的第126位苯丙氨酸突变为丙氨酸，NQO2蛋白的第128位异亮氨酸突变为丙氨酸，NQO2蛋白的第161位天冬氨酸突变为丙氨酸，NQO2蛋白的第178位苯丙氨酸突变为丙氨酸)；其中，NQO2蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

一种NQO2蛋白突变体的基因，其编码上述NQO2蛋白突变体。