[发明专利]可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料、其水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料，该水凝胶材料选择壳聚糖作为基材，通过先碱性活化壳聚糖上的羟甲基从而接枝上1,2‑环氧丁烷，得到具有温敏可注射性的羟丁基壳聚糖，再用EDC/NHS复合活化剂活化羟丁基壳聚糖上的氨基，从而与3,4‑二羟基苯乙酸上的羧基发生反应，得到具有组织黏附性的邻苯二酚‑羟丁基壳聚糖材料，从而最终实现材料的温敏成胶性和组织黏附性，最后通过与去离子水混合而得到一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶。可通过调节反应物的投料配比和水凝胶的固化量来控制、改变该水凝胶材料的成胶温敏点和组织黏附性。同时本发明提供的水凝胶材料具有较好的可注射性、生物相容性和伤口止血功能，适用于生物医用领域。

技术领域

本发明涉及一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料、其水凝胶及其制备方法。

背景技术

在突发性事故和急救治疗中，伤口出血是最常见的现象，而利用止血材料不仅可以快速、有效地控制伤口出血量，还能促进伤口愈合，甚至减少死亡率。因此，止血材料的研究和开发逐渐成为了热点。其中，水凝胶止血材料由于较好的性能和止血效果，且拥有良好的发展前景，而受到广泛的关注。水凝胶止血材料是由亲水性聚合物通过分子间作用力而形成的一类具有三维网络或互穿网络结构的、以水为分散介质的高分子止血材料。该材料能够提供伤口愈合的湿态环境，还有透氧性、吸收性，适合于少到中等渗液量的出血伤口。

壳聚糖（Chitosan）水凝胶，由于拥有良好的生物相容性，生物可降解性，抗菌性和止血性能，已被美国FDA认证，广泛应用于伤口止血及处理。但是，对于人体体内伤口，大多数现有壳聚糖水凝胶止血材料需要进行植入手术，而这会对人体造成二次创伤，引起一定的危害。温敏原位成型水凝胶可以通过微创注射手术注入体内，从而避免植入手术创伤的危害，还能填满不规则形状的伤口，更好地达到止血效果。如可注射型温敏性壳聚糖/甲基纤维素凝胶（CN 101066457 A）、可注射羟丁基壳聚糖水凝胶（CN 101284884 B）、β-甘油磷酸/壳聚糖温敏水凝胶（CN 102399378 B）。

值得注意的是，人体体内的湿态环境以及水凝胶自身所含有的水分，会让注射入体内的水凝胶难以粘附在组织上，从而影响伤口止血效果。现有的大多数壳聚糖水凝胶止血材料在使用时需要二级黏附材料固定，若要用于体内伤口，可能会引起细胞和血液不相容反应（如炎症），还会制造较大的创伤。目前，研究人员通过引入黏附物质或基团，使壳聚糖水凝胶粘附在伤口上，从而达到伤口止血效果，如淀粉/壳聚糖粘韧水凝胶（CN109134761 A）、粘附壳聚糖水凝胶（CN 108912352 A）。

可见，开发通过微创手术递送具有黏附性的止血水凝胶具有重要的临床意义，而温敏水凝胶可以通过微创注射手术注入体内。目前拥有温敏成胶性和组织黏附性的壳聚糖水凝胶止血材料还鲜有报道。因此，开发可注射型组织黏附性水凝胶止血材料成为敷料领域重要课题。

发明内容

本发明目的之一在于保证材料的生物相容性和止血性能情况下，克服壳聚糖水凝胶止血材料组织黏附性差的缺点，并利用水凝胶的温敏成胶性减小在注入体内止血材料时造成的创伤问题，以提供一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料。

本发明的目的之二在于提供由该改性壳聚糖材料制成的水凝胶。

本发明的目的之二在于提供该可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料的制备方法。

本发明选择壳聚糖作为基材，通过先碱性活化壳聚糖上的羟甲基从而接枝上1,2-环氧丁烷，得到具有温敏性的羟丁基壳聚糖，再用交联活化剂活化壳聚糖上的氨基与3,4-二羟基苯乙酸上的羧基发生反应，得到具有组织黏附性的邻苯二酚-羟丁基壳聚糖材料，从而最终实现材料的温敏性和组织黏附性，最后通过与去离子水混合而得到一种温敏型组织黏附性止血水凝胶材料。可通过调节反应物的配比和水凝胶的固化量来控制、改变该水凝胶材料的成胶温敏点和组织黏附性。同时本发明提供的水凝胶材料具有较好的生物相容性和止血功能，产品实现了本发明的目的。