[发明专利]一种基于铁催化的酮酸脱羧、脂肪醛脱羰的自由基-自由基偶联反应制备芳基酮的方法

说明书

本发明公开了一种基于酮酸脱羧、脂肪醛脱羰的自由基‑自由基交叉偶联反应制备芳基酮衍生物的方法。该方法是将芳基取代的酮酸和脂肪醛在三乙酰丙酮铁的催化作用下反应生成芳基酮衍生物；仅使用3mol％的铁催化剂，即可通过该方法实现克级反应；无需消耗大量的路易斯酸催化剂或是化学计量的有机金属试剂，反应条件温和，一步反应，副产物少，底物适用范围广，可扩量反应，克服了现有技术中催化剂消耗大、官能团耐受性不足、副产物多的等缺陷。

技术领域

本发明涉及一种芳基酮衍生物的合成方法，特别涉及一种基于铁催化的酮酸脱羧基、脂肪醛脱羰基的自由基交叉偶联反应制备芳基酮衍生物的方法，属于医药中间体合成、精细有机合成领域。

背景技术

芳基酮是一类重要的有机化合物，广泛存在于天然产物、医药中间体等生物活性物质中(如下分子结构式)。芳基酮的最常用的制备方法是Friedel-Crafts酰基化反应。然而这种方法往往需要消耗大量的路易斯酸催化剂，容易产生大量的副产物，对环境具有很大的影响。并且该反应对芳烃的活性有较高的要求，高度缺电子的芳烃难以发生该反应[G.A.Olah,Friedel-Crafts Chemistry,Wiley:New York,1973；J.Ruan,O.Saidi,J.A.Iggo,J.Xiao,J.Am.Chem.Soc.2008,130,10510]。芳基酮还可以通过酰氯或酯等羧酸衍生物与有机金属化合物反应得到，常用的有机金属化合物有有机锂试剂[A.Nagaki,K.Sasatsuki,S.Ishiuchi,N.Miuchi,M.Takumi,J.-i.Yoshida,Chem.-Eur.J.2019,25,4946；C.Liu,M.Achtenhagen,M.Szostak,Org.Lett.2016,18,2375；A.R.Katritzky,Z.Wang,H.Lang,D.Feng,J.Org.Chem.1997,62,4125；I.Degani,S.Dughera,R.Fochi,E.Serra,J.Org.Chem.1996,61,9572-9577]、格氏试剂[B.Scheiper,M.Bonnekessel,H.Krause,A.Fürstner,J.Org.Chem.2004,69,3943；C.Duplais,F.Bures,I.Sapountzis,T.J.Korn,G.Cahiez,P.Knochel,Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,2968；A.Gomtsyan,Org.Lett.2000,2,11；M.M.Dell’Anna,P.Mastrorilli,C.F.Nobile,G.Marchese,M.R.Taurino,J.Mol.Catal.A:Chem.2000,161,239]、有机铝试剂[B.Wang,M.Bonin,L.Micouin,J.Org.Chem.2005,70,6126；M.Girardot,R.Nomak,J.K.Snyder,J.Org.Chem.1998,63,10063；M.Arisawa,Y.Torisawa,M.Kawahara,M.Yamanaka,A.Nishida,M.Nakagawa,J.Org.Chem.1997,62,4327；K.Wakamatsu,Y.Okuda,K.Oshima,H.Nozaki,Bull.Chem.Soc.Jpn.1985,58,2425]、有机锡试剂[C.Cordovilla,C.Bartolomé,J.M.Martínez-Ilarduya,P.Espinet,ACS Catal.2015,5,3040；M.J.Plunkett,J.A.Ellman,J.Am.Chem.Soc.1995,117,3306；J.K.Stille,Angew.Chem.Int.Ed.1986,25,508；T.Kashiwabara,M.Tanaka,J.Org.Chem.2009,74,3958；A.S.Levashov,D.S.Buryi,Tetrahedron Lett.2017,58,4476]、有机锌试剂[C.K.Reddy,P.Knochel,Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,1700；F.H.Lutter,L.Grokenberger,M.S.Hofmayer,；P.Knochel,Chem.Sci.2019,10,8241–8245；c)A.D.Benischke,M.Leroux,I.Knoll,P.Knochel,Org.Lett.2016,18,3626；S.S.Ashirbaev,V.V.Levin,M.I.Struchkova,A.D.Dilman,J.Org.Chem.2018,83,478；J.H.Lee,Y.Kishi,J.Am.Chem.Soc.2016,138,7178]、有机铟试剂[K.Zhao,L.Shen,Z.-L.Shen,T.-P.Loh,Chem.Soc.Rev.2017,46,586；Z.-L.Shen,S.-Y.Wang,Y.-K.Chok,Y.-H.Xu,T.-P.Loh,Chem.Rev.2013,113,271；I.Pérez,J.P.Sestelo,L.A.Sarandeses,J.Am.Chem.Soc.2001,123,4155；B.W.Fausett,L.S.Liebeskind,J.Org.Chem.2005,70,4851]等。然而，这些方法需要预先制备并消耗等当量的金属有机试剂，反应步骤多，成本较高，且反应后会产生大量的无机金属盐，对环境影响较大。另外，这类方法还容易过度反应，生成叔醇副产物，选择性不高，且这类方法不适用于含活泼氢的底物[I.Kazmierski,M.Bastienne,C.Gosmini,J.M.Paris,J.Perichon,J.Org.Chem.2004,69,936]。自由基反应使最基本、最重要的合成方法之一，已被广泛应用于药物分子、天然物质和功能材料的合成[C.Liu,S.Tang,D.Liu,J.Yuan,L.Zheng,L.Meng,A.Lei,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,3638；A.J.McCarroll,J.C.Walton,Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,2224；J.-C.Gong,P.L.Fuchs,J.Am.Chem.Soc.1996,118,4486]。然而，经由α-酮酸脱羧及脂肪醛脱羰的自由基-自由基偶联反应尚未见报道。因此，开发一种催化量廉价金属催化的、对缺电子及含活泼氢的底物均适用的基于α-酮酸脱羧及脂肪醛脱羰的自由基-自由基偶联反应一步合成芳基酮的方法，具有重要的理论和应用价值。