[发明专利]吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法

说明书

本发明公开了一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，属于有机合成技术领域。以2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶为原料，经过连续的胺化和氧化反应得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。首先2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶在碱存在下与四氢吡咯亲核取代胺化，经酸淬灭得到酸性水溶液。随后在钨酸钠存在下滴加双氧水氧化，再经碱中得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。该方法操作简便，条件温和，成本低廉，收率高，得到的产品纯度可达99.5％以上，适合放大生产。

技术领域

本发明涉及吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物，别名：可比落，英文名为Pyrrolidinyldiaminopyrimidine oxide，分子式是C₈H₁₃N₅O，分子量为195.22，CAS 为55921-65-8，吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物是一种合成氮杂嘌呤类小分子蛋白激酶抑制剂，而氮杂嘌呤类小分子蛋白激酶抑制剂对人体有降压、治疗帕金森等作用，可以作为不同化合物库中的多功能骨架，广泛用于医药领域、食品添加剂等。

目前，该产品文献合成方法较少，主要是：采用氰基甲酸乙酯为原料经5步合成，得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物，总收率35％，参考：J.Org.Chem.1975,40,3304.

针对上述采用氰基甲酸乙酯为原料经五步合成路线时，存在的步骤长、收率低、成本高等缺点。因此有必要对工艺路线进行改进，以适合工业化放大规模的方法。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明采用2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料，经过连续亲核胺化和氧化反应得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的方法。首先由于C6位氯活性较强，在碱存在下与四氢吡咯反生亲核胺化，经酸淬灭得到酸性水溶液。随后在催化量钨酸钠存在下，滴加双氧水氧化，再经碱中和得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。

本发明所述一种吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的制备方法，反应方程式为：

包括如下步骤：

第一步：胺化反应

将2,4-二氨基-6-氯嘧啶和四氢吡咯溶于有机溶剂中，在碱存在下 60-100℃反应，经酸淬灭得到2,4-二氨基-6-吡咯烷嘧啶盐的水溶液；

第二步：氧化反应

将2,4-二氨基-6-吡咯烷嘧啶盐水溶液，在钨酸钠存下，滴加双氧水反应，反应结束后调至碱性，得到吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物。

进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自叔丁醇钾、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠等。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中淬灭酸选自冰乙酸、三氟乙酸等。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中酸淬灭后pH调节在3-6 之间。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中酸淬灭后pH调节在2-5 之间。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，滴加双氧水温度为 10-45℃。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，吡咯烷基二氨基嘧啶盐与双氧水摩尔比为1:1.2-1.3。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钨酸钠与与双氧水摩尔比为0.01-0.02:1。

发明有益效果

本发明中该方法操作简便，制备连贯，反应收率高，原料价格低廉，得到的产品纯度可达99.5％以上，适合放大生产。