[发明专利]一种2,3,4-三羟基苯甲醛的合成方法

说明书

本发明提供一种2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成方法，所述2,3,4‑三羟基苯甲醛的合成是以邻苯三酚为起始原料，经过保护酚羟基、甲酰化、脱保护三个步骤。本发明原料廉价易得，操作简单，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种2,3,4-三羟基苯甲醛的新的合成方法。

背景技术：

2,3,4-三羟基苯甲醛为抗帕金森药物苄丝肼的重要中间体，苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂，通常以苄丝肼：L-多巴为1:4的比例配制成复方制剂使用,治疗帕金森症效果显著。

关于2,3,4-三羟基苯甲醛的合成，目前方法众多，但所有文献或专利均以邻苯三酚(又名沒食子酚)为起始原料直接以以下面几种方法来合成：

方法一、以邻苯三酚与氢氰酸或氰化盐为原料发生Gattermann反应生成2,3,4-三羟基苯甲醛，例如氢氰酸(Chemische Berichte；vol.31；(1898)；p.1768)、氰化锌(CN200410052772.6)等,此方法成本低，但由于产生的氰化氢剧毒，生产操作风险大，所以现在几乎已经弃用。

方法二、以邻苯三酚为原料与DMF及三氯氧磷发生Vilsmeier-Haack反应生成2,3,4-三羟基苯甲醛(参考Tetrahedron:Asymmetry；2000；11；3375-3393),此方法实际生产中直接以邻苯三酚为底物发生反应时，收率较低，且副反应非常多，后期分离难度较大。

方法三、以邻苯三酚为原料与三氯甲烷在氢氧化钠水溶液中发生Reimer-Tiemann反应(参考Journal of the American Chemical Society；vol.105；nb.7；(1983)；p.2018-2021)，此方法通常收率较低，在50％以下，且邻、对位比例相当。难以分离。

方法四、以邻苯三酚为原料直接与原甲酸三乙酯发生Friedel-Crafts反应(Justus Liebigs Annalen der Chemie；vol.763；(1972)；p.109-120)，此方法相对于其他几种方法反应过程较纯净，但因其含三个酚羟基，在后处理过程中，水及有机溶剂中溶解性都非常好，而且颜色较深，所以污水量太大，约为邻苯三酚投料量的40～50倍。这样极不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种2,3,4-三羟基苯甲醛的制备方法，具体合成路线如下：

其合成方案，优选步骤如下：(第一步原料倍数为相对于化合物A，第二步原料倍数为相对于化合物B，第三步原料倍数为相对于化合物C)

第一步：反应瓶中加入化合物A、0.05倍三乙胺、1.1倍碳酸二苯酯、5倍甲基叔丁基醚(以上倍数均以邻苯三酚为基准的摩尔比)，加热回流反应6～8小时，然后冷至室温(20～30℃),,有机层用5％NaOH洗涤3次,水洗1次,饱和氯化钠水溶液洗1次,浓缩除去70％的溶剂,搅拌下降温至-5℃析晶，抽滤干燥，即得化合物B.此步收率平行试验分布在95～97％。此步反应中，甲基叔丁基醚可重复使用；氢氧化钠水溶液可补加氢氧化钠后再利用；饱和氯化钠水溶液可补加氯化钠后再利用。