[发明专利]一种小分子化合物在制备肺癌化疗增敏药物中的应用

说明书

本发明开创性的发现了一种小分子化合物在制备肺癌化疗增敏药物中的应用，并公开了该小分子化合物是Brivanib及其筛选方法和化学结构，同时公开Brivanib通过特异性激活cGAS‑cGAMP‑STING信号通路的cGAS来增强化疗效果的。因此，Brivanib为肺癌化疗增敏药物的制备提供了靶点，该药物可以降低化疗副作用，在延长肿瘤患者生存期的同时提高患者生活质量。

技术领域

本发明涉及一种医药领域，尤其涉及一种小分子化合物在制备肺癌化疗增敏药物中的应用。

背景技术

肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，且大部分患者在诊断时已处于中晚期，五年总生存率仅为15-30％。化疗作为最成熟的系统性治疗被推荐为肺癌患者的一线治疗。然而，化疗耐药问题以及诱导突变导致第二肿瘤的潜在风险是多年来未被解决的一大难题。筛选化疗药增敏剂是长期受到广泛重视并成为研究的热点，研究者们尝试从多种机制去设计增强化疗药疗效的小分子药物，取得了一些进展，如DMXAA、Amidobenzimidazole(ABZI)、JH-RE-06等在临床前期实验中证实了显著的抗肿瘤效果。然而，目前这些已知的小分子还未能进行临床转化应用。每种小分子药物设计都是针对一种机制，因此，有自己的适应群体，并不能覆盖所有的肺癌患者。因此，探寻更多具有临床转化价值的化疗增敏药物是肿瘤治疗领域亟需解决的关键问题。

外源或自身DNA在胞质积累会导致强烈的免疫应答。DNA感受器cGAS，全称Cyclicguanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase，能感知胞质DNA，激活下游cGAS-cGAMP-STING信号通路，引起I型干扰素和其他促炎细胞因子的产生，进而可诱导CD8+T细胞激活从而导致肿瘤消退。化疗药的主要作用机理正是抑制正常DNA的合成，从何导致胞质DNA的累积，进而激活cGAS-cGAMP-STING信号通路，激发人体抗肿瘤免疫应答。因此，筛选出能够特异性激活cGAS-cGAMP-STING的小分子药物具有重要临床应用价值。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种小分子化合物在制备肺癌化疗增敏药物中的应用，通过实验证明，该小分子化合物能够特异性识别cGAS并激活cGAS-cGAMP-STING信号通路，进而放大抗肿瘤免疫反应，诱导CD8⁺T细胞激活从而导致肿瘤消退，延长肿瘤患者的生存期。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了一种小分子化合物在制备肺癌化疗增敏药物中的应用，该小分子化合物为Brivanib，化学结构如式(Ⅰ)所示：

进一步地，肺癌细胞为A549肺癌细胞系。

本发明的第二方面提供了一种增强肺癌化疗敏感性的药物，该药物的有效成分为Brivanib，化学结构如如式(Ⅰ)所示：

进一步地，Brivanib通过特异性识别cGAS并激活cGAS-cGAMP-STING信号通路来增强化疗敏感性。

进一步地，Brivanib是通过以下步骤筛选出来的：

步骤一，将在包含活性化合物的小分子微阵列上，采用BSA溶液封闭基片上未点印小分子位置的异氰酸酯基团；

步骤二，封闭后，采用体积为1.5mL浓度10μg/mL靶点蛋白cGAS与小分子微阵列反应1小时；

步骤三，扫描，然后进行数据采集和分析。

本发明的第三方面提供了一种上调肺癌细胞IFN-β表达水平的药物，该药物的有效成分为Brivanib，化学结构如式(Ⅰ)所示：