[发明专利]一种调节FGFR1活性的抗体及其应用

说明书

本发明涉及一种调节FGFR1活性的抗体及其应用，其具有分子量小、制备简单、质量可控、免疫原性低等优点，该抗体能够与FGFR1特异性结合，且不与FGFR2和FGFR3结合；通过培养人股骨头全层软骨组织发现，该抗体可显著抑制炎症环境中关节软骨细胞基质降解酶的表达。本发明通过建立小鼠膝关节炎模型并关节腔注射抗体发现，该抗体可以延缓DMM模型小鼠的关节炎进程，提示其在制备缓解或治疗骨性关节炎药物中具有良好的应用价值。且该抗体具有靶点明确、特异性强，不易降解等优点，可制备缓解或治疗骨性关节炎药物，有着良好的潜在应用价值。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种调节FGFR1活性的抗体及其应用。

背景技术

骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)为关节慢性进行性病变，多累及负重关节(膝、足、髋关节、腰椎关节等)，主要病理变化为关节软骨退化、变性和继发的骨质增生、骨化，常表现为关节疼痛、活动功能障碍。由于我国正在步入老龄化社会，OA的发病率出现逐年上升的趋势，2015年我国超过1.5亿患者，并将继续增加。国务院办公厅最近印发的《中国防治慢性病中长期规划(2017—2025年)》明确指出，骨骼相关疾病已经成为严重威胁我国居民健康的慢性病之一，是影响国家经济、社会发展的重大公共卫生问题。然而，由于发病机制复杂，除了药物治疗、物理治疗缓解疼痛及最后的全关节置换等手术治疗外，目前尚无可阻止进展和治疗OA安全有效的药物和措施。因此，深入探索OA发生的机制，寻找和开发有效防治OA的药物和措施是我国当前健康领域重大的战略需求。

目前药物靶点的筛选主要集中在细胞膜受体和代谢相关的酶类，如IL-1受体、前列腺素E2合酶(PGES)、TNF-α、Bmp7等。成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growthfactor receptors,FGFRs)属于酪氨酸激酶家族成员之一，具有自身酪氨酸磷酸化活性，与其相应配体成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors,FGFs)结合，调节机体多种生理、病理过程，如血管生成、组织器官发育、稳态维持及损伤修复等。目前已发现4种FGFR，即FGFR1-4，同源性达到55～72％。关节软骨细胞中FGFs受体1和3显著表达，且与FGF2有较高亲和力，FGFR1优先被FGF2激活，通过FGFR1-Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2轴促进软骨细胞尤其是纤维软骨的生成，改变新合成II型胶原和Ι型胶原的比值。在OA软骨细胞中，FGFR3表达降低，FGFR1/FGFR3的表达比率升高。研究小组前期利用他莫昔芬可诱导关节软骨特异性敲除FGFR1小鼠模型，通过分析3种关节炎模型(衰老模型、抗原诱导的关节炎模型(Antigen-induced Arthritis，AIA)、和内侧半月板不稳定模型(Destabilization of the MedialMeniscus，DMM))的关节软骨基质丢失及关节软骨退变，结果显示关节软骨细胞敲除FGFR1能够延缓衰老、AIA模型导致的关节软骨基质蛋白多糖的丢失，并减轻DMM模型导致的关节软骨退变。FGFR3表达升高、MMP13表达下降可能是FGFR1敲除保护关节软骨的潜在机制。上述研究结果提示靶向抑制FGFR1可能是缓解或治疗关节软骨损伤和退变的新策略。因此，以FGFR1为干预靶点，筛选特异结合FGFR1，但不结合FGFR2和FGFR3的抗体，研究其在缓解或治疗骨性关节炎疾病中的功能，是一种可行的思路。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种特异调节FGFR1活性的抗体及其应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、一种调节FGFR1活性的抗体，氨基酸序列为ANKTVALGSN，如SEQ ID NO.1所示。

2、上述一种调节FGFR1活性的抗体在制备缓解或治疗骨性关节炎药物中的应用。

本发明的有益效果在于：