[发明专利]光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球及其制备方法

说明书

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球，该纳米载药微球以聚合物羧甲基壳聚糖/N‑异丙基丙烯酰胺为骨架，负载腙键结合的纳米金‑盐酸阿霉素于所述骨架表面形成的纳米微球。本发明还提供了上述纳米载药微球的制备方法。本发明所提供的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球，不仅解决了壳聚糖难溶于水的问题，同时通过改变近红外光照和温度的条件，使纳米微球材料发生相变，亲水链崩塌，溶剂化层被破坏，缓慢释放药物，提高药物的载药率，把控药物精准释放。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球及其制备方法。

背景技术

敏感型纳米载体是一类能对外界物理化学刺激(如光、超声、磁场、pH等)做出反应，通过改变其结构、性能继而促进或抑制药物释放的纳米材料，可大幅度减少单纯化疗的副作用，已成为新型的肿瘤靶向药物转运的方式。运用敏感型纳米载体作为控释药物载体已成为热潮，而大部分控释药物载体由于材料的选择不当、制备方法复杂及制备过程中的不当操作，缓释把控和载药能力大不如人意。

在材料的选择上，羧甲基壳聚糖因其具有良好的水溶性、生物相容性和可降解性，被广泛引用于药物载体材料；聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)因其有一特殊的相转变温度成为良好的温敏材料，其低临界溶解温度(LCST)约32℃；纳米金粒子通过修饰基团获得对肿瘤细胞的靶向性，将抗肿瘤药物高浓度的聚集于肿瘤细胞，发挥杀肿瘤作用。

但在实际研究和应用中发现，纳米金粒子制备过程中其表面修饰的配体导致其具有细胞毒性，而且在体内容易聚集，因此需要将其与生物相容性聚合物凝胶体系进行复合，或对其表面进行无毒化修饰来保证其在生物体内的应用，但现有技术中负载纳米金的载体载药量低，在实际应用中受限；再如，专利CN105566538A公开一种基于金纳米粒子和微凝胶的光热响应型复合药物载体的制备方法，虽然可以通过简单有效的温度控制药物靶向释放，但是金纳米粒子制备过程中，其表明修饰的配体具有细胞毒性。而且，现有的研究报道以N-异丙基丙烯酰胺、纳米金或N-异丙基丙烯酰胺、羧甲基壳聚糖为原材料制备的敏感型材料，实际制备过程中，存在制备的纳米微球载药量低、缓释效果不佳、成本高、毒副作用较大的问题。

因此，如何通过简单有效的合成方法，构建具有光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球载药体系提高载药量和缓释效果，是亟需解决的困难和挑战。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有中空结构的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球，以解决目前载药材料存在的载药量低、缓释效果不佳。

本发明的另一个目的在于提供上述光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球的制备方法，通过均质乳化机、简化制备方法并将纳米金与生物相容性良好的羧甲基壳聚糖结合降低了毒副作用，将负载技术进一步简单化，以解决部分技术中因未改性壳聚糖需要用酸溶液进行溶解从而对机体造成刺激和毒副作用的问题，以及克服负载纳米金-阿霉素技术步骤的复杂化的问题。

根据本发明的一个方面，提供了一种光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米载药微球，以聚合物羧甲基壳聚糖/N-异丙基丙烯酰胺为中空骨架，负载腙键结合的纳米金-盐酸阿霉素于骨架表面形成的纳米微球。

羧甲基壳聚糖与壳聚糖的理化性质等极为相似，但由于羧甲基的引入，其结晶度被显著降低，因而具有较好的水溶性；同时，羧甲基壳聚糖作为作为天然的高分子材料，具有良好的生物相容性、可降解性等优异的生物学特性，利用化学改性，将温敏材料N-异丙基丙烯酰胺接枝到羧甲基壳聚糖上，制备成温敏型壳聚糖衍生物，当外界温度高于LCST时，NIPAm表现为疏水性，收缩而释放药物。