[发明专利]DP1作为老年性高血压免疫治疗药物靶标及其应用

说明书

本发明从临床出发，经在动物水平反复研究，发现在衰老相关高血压的发生发展过程中，前列腺素D₂受体DP1通过抑制Th1型炎症反应来抑制活性氧的产生和血管重塑，从而降低高血压的病症；当DP1被激活后可以改善老年性高血压的病症。本发明研究丰富了对老年性高血压发病机理的基础研究的内容，为更深入探索老年性高血压发病的本质原因提供了新的思路。同时，DP1可作为临床上治疗老年性高血压的一个新的药物靶标，DP1的激动剂及Th1型细胞因子的中和抗体可参考作为治疗老年性高血压的潜在药物。

技术领域

本发明创造属于生物技术领域，具体涉及DP1作为老年性高血压免疫治疗药物靶标及其应用。

背景技术

高血压是老年常见疾病，且老年高血压患者在逐年递增。据2002年全国居民营养与健康状况调查资料显示，我国成人高血压患病率为18.8％，而中老年人的患病率则高达39％。在高血压病理进程中，固有免疫和适应性免疫发挥重要作用。免疫功能异常与高血压的发生发展存在密切的关系，免疫因素广泛参与血压调节并相互影响。越来越多的研究表明T细胞主要参与AngⅡ诱导的血压升高及血管损伤，但T细胞在衰老性高血压中的作用以及调控机制仍不清楚。自1970年Ebringer和Doyle发现30％的高血压患者中血清免疫球蛋白水平显著增高，此后，众多研究表明在实验性高血压动物和临床高血压患者中都存在免疫功能异常，提示免疫因素参与高血压的发生发展。高血压其实是一种低度炎症性疾病,从高血压的发生、发展到靶器官的损害,都与血管炎症有十分重要的关联。因此探讨免疫细胞参与血压升高的机制具有重要的意义。

(1)免疫因素与高血压

研究表明自发性高血压大鼠(SHR)体内白细胞总数、循环单核细胞、活化单核细胞、淋巴细胞数明显增加，肾脏淋巴细胞和巨噬细胞浸润程度与收缩压显著相关。Guzik等给RAG-1-/-小鼠(缺少T细胞和B细胞的转基因小鼠)缓慢灌注血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)后，其血压升高程度显著减轻且不发生血管损害，这提示RAG-1-/-小鼠对AngⅡ的低反应性与T、B细胞缺乏有关；移植T细胞(而不是B细胞)后，由AngⅡ引起的血压升高程度与野生型鼠完全相同，同时伴随内皮依赖性血管舒张功能的损害和血管氧化产物的增多；提示T细胞可能主要参与AngⅡ诱导的血压升高及血管损伤。

在高血压病理进程中，固有免疫和适应性免疫均发挥重要作用。固有免疫中的巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤性细胞以及适应性免疫细胞中的CD4+T淋巴细胞(分化成Th1、Th2、Th17和Tregs)和CD8+T淋巴细胞，它们各自通过表达不同的细胞因子以促炎或抑炎的方式参与高血压的病理过程。Th1主要是通过TNFα、IFNγ等细胞因子促进炎症反应，进一步促进高血压的发生及其引起的靶器官损害；基因敲除TNFα或IFNγ均可以抑制AngⅡ诱导引起的高血压反应；在体内用抗体中和TNFα发现也可以逆转AngⅡ诱导引起的高血压反应；此外在Th1分化过程中起关键作用的转录因子T-bet,有研究表明它的敲除也可以降低高血压的发生及相关靶器官的损害；Th2、Tregs主要是通过IL10、TGFβ等抑制炎症反应，对血压有一定保护作用；Th17主要通过IL17促进炎症反应参与高血压的发生和发展。

免疫系统调节异常引起高血压、血管和肾脏损害的机制主要包括三个方面：(i)释放的细胞因子直接影响血管和肾脏功能；(ii)间接刺激其他细胞释放细胞因子并募集更多的炎症细胞；(iii)调节T细胞与效应T细胞激活失衡。但T细胞如何被活化，其机制仍不清楚。

(2)前列腺素D₂(prostaglandin D₂)及其受体DP1与高血压