[发明专利]一种注射用兰索拉唑杂质及其制备方法和用途

说明书

本申请公开了一种注射用兰索拉唑杂质，其结构式如式(I)所示。此外，还公开了该杂质的制备方法，包括以2‑氯苯并咪唑和葡甲胺为起始物料，在有机溶剂中，加热条件下反应得到注射用兰索拉唑杂质。本申请所制得的注射用兰索拉唑杂质纯度可达95％以上，可作为对照品用于质量研究中。

技术领域

本申请涉及但不限于有机化学领域，具体为一种注射用兰索拉唑杂质及其制备方法和用途。

背景技术

注射用兰索拉唑的主要成分为兰索拉唑，其化学名为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，是由日本武田药品工业株式会社研制开发的质子泵抑制剂，于2004年6月首次在美国上市，商品名为规格：30mg，静脉滴注，一次30mg，适用于不能口服治疗的任何程度糜烂性食管炎患者的短期替代治疗。该品种于2006年12月在日本上市，用于口服疗法不适用的伴有出血的胃、十二指肠溃疡、急性应激溃疡、急性胃粘膜损伤疾病的治疗。其结构式如式(II)所示：

兰索拉唑属于质子泵抑制剂，本药分布于胃粘膜壁细胞的酸性环境后，转变为有活性的代谢物。这种代谢物与存在于酸生成部位的H⁺，K⁺-ATP酶的巯基结合，通过抑制H⁺，K⁺-ATP酶的活性而抑制酸分泌。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用呈剂量依赖性，给药后24小时内对基础和刺激引起的胃酸分泌均有抑制作用。健康成人1次30mg，一日2次静脉给药，可见持续的胃酸分泌抑制作用。有报道在酸性条件下，血液凝固与血小板聚集受到很大影响。血液凝固所形成的纤维蛋白，在酸性条件下可被胃蛋白酶溶解。本药通过升高胃内pH值而改善血液凝固与血小板聚集功能，抑制胃蛋白酶的活性而发挥抑制出血的作用。另外，在酸性条件下，胃的损伤粘膜的修复受到抑制，本药通过抑制酸分泌而使胃内pH值上升，促进损伤粘膜的修复。

目前根据注射用兰索拉唑原研说明书可知，原研处方中的辅料为甘露醇，葡甲胺，氢氧化钠；同时也有多篇文献(文献：付修志，毛黎顺，孙玲，等.注射用兰索拉唑中葡甲胺含量的测定方法[J].南京工业大学学报：自然科学版，2015，37(6)：131-134.)及专利(专利：CN107998084A，CN101804035A、CN102552181A)中报道注射用兰索拉唑制备过程中必需使用葡甲胺。综上，目前注射用兰索拉唑制备工艺中均不可避免的需要使用兰索拉唑和辅料葡甲胺，这二者在高温、光照或者长期保存条件下，是否会产生杂质以及获得杂质对照品并开展相应的质量研究就显得尤为重要。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。

目前，关于注射用兰索拉唑杂质的报道，主要集中在兰索拉唑主成分高温降解杂质、氧化杂质、酸降解杂质等。然而，对于注射用兰索拉唑中兰索拉唑与辅料在高温条件下、光照条件下发生反应而生成的杂质，尚未见报道。

本申请人经过反复试验摸索及分离，发现了一种注射用兰索拉唑杂质，通过对该杂质的制备和表征，确定了杂质的结构，对于注射用兰索拉唑的质量研究具有重要意义。

具体地，本申请提供了一种注射用兰索拉唑的杂质P，其结构式如式(I)所示：

优选地，所述注射用兰索拉唑的杂质P，其结构式如式(I-1)所示：

另一方面，本申请提供了上述注射用兰索拉唑杂质P的制备方法，包括如下步骤：

将2-氯苯并咪唑、葡甲胺和缚酸剂加入有机溶剂中，在加热条件下使葡甲胺与2-氯苯并咪唑发生反应；经分离纯化后得到式(I)或(I-1)所示的注射用兰索拉唑杂质P；

或