[发明专利]比卡鲁胺杂质化合物及其制备方法、检测方法和应用

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种比卡鲁胺杂质化合物及其制备方法、检测方法和应用。所述比卡鲁胺杂质化合物，其结构式如式(I)所示：该杂质化合物的得到能够进一步满足比卡鲁胺质量研究需求，保证临床用药的安全性等。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种比卡鲁胺杂质化合物及其制备方法、检测方法和应用。

背景技术

比卡鲁胺(Bicalutamide)是由英国阿斯利康公司开发，1995年2月首先在英国上市，1995年9月获FDA批准在美国上市，1999年在我国获准进口上市，商品名为康士得。目前已在70多个国家和市场上销售。该药物是新型非甾体类抗雄激素，可阻断肾上腺产生的雄性激素的作用，抑制雄性激素在细胞核受体部位上的结合或吸收，导致前列腺肿瘤萎缩。临床上用于治疗晚期前列腺癌，可避免雄激素治疗引起的不良反应。比卡鲁胺药物以其特异性强、耐受性好、半衰期较长，给药方便等优势广泛用于前列腺癌的治疗过程中。

比卡鲁胺，化学名为为N-[4-氰基3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其结构如式(II)所示：

随着对比卡鲁胺合成工艺研究的不断深入，原料药合成相关的杂质，特别是对降解杂质的研究有助于提高比卡鲁胺原料药和制剂的质量标准和提升临床用药安全。

在比卡鲁胺的制备方法中，大部分均使用了氧化条件将硫醚氧化成砜。双氧水作为绿色的氧化试剂，在比卡鲁胺原料药的生产中得到了应用。综合药典标准和文献报道，其中欧洲药典(版本9.0)报道的已知杂质有12种，但是关于氧化降解杂质却未见报道；或者在现有药典的检测条件下，并不能将部分杂质有效检出或被忽略。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种比卡鲁胺杂质化合物，该杂质化合物能够作为比卡鲁胺质量研究中的杂质对照品使用。

本发明的第二目的在于提供上述比卡鲁胺杂质化合物的制备方法，该制备方法操作简单，条件温和，制得的杂质化合物纯度高。

本发明的第三目的在于提供上述比卡鲁胺杂质化合物的检测方法，提高响应值。

本发明的第四目的在于提供上述比卡鲁胺杂质化合物作为标准品或对照品在比卡鲁胺和/或其制剂的质量控制中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

比卡鲁胺杂质化合物，其结构式如式(I)所示：

由于该比卡鲁胺杂质化合物的响应低，在美国药典标准的检测方法270nm波长下的校正因子为2.8，极容易被忽略因而难以被发现。

本发明通过对比卡鲁胺降解杂质的研究，在反应过程中和酸、碱、氧化破坏等条件下得到比卡鲁胺杂质4-(3-((4-氟苯基)磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。例如，本发明发现，在采用双氧水对比卡鲁胺进行氧化破坏时，会产生该杂质化合物。这进一步说明了，在比卡鲁胺长期存放的情况下，可能会产生该杂质化合物。由于在比卡鲁胺的长期稳定性测试中，可能会存在该比卡鲁胺杂质，在比卡鲁胺长期稳定性检验过程中，如果对该比卡鲁胺杂质进行检测，能够进一步提高稳定性数据的可靠性。

但采用现有检测方法，由于该化合物的校正因子为2.8，该杂质化合物无法被检出，或者由于量少被研究人员所忽略，因而并未将该化合物作为比卡鲁胺的杂质化合物以及将其对比卡鲁胺进行质量评价。

该杂质的得到能够进一步满足比卡鲁胺质量研究需求，提升了比卡鲁胺原料药和制剂的质量标准，保证比卡鲁胺临床用药的安全性等。

本发明还提供了上述比卡鲁胺杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：