[发明专利]肿瘤微环境与氧化还原逐级响应性纳米递药系统的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤微环境与氧化还原逐级响应性纳米递药系统的制备方法及应用，涉及高负载顺铂高分子前体药物及双端醛基化聚乙二醇交联顺铂纳米递药系统的制备，可用于肿瘤的治疗。本发明以聚乙烯亚胺为骨架，选用含有氧化还原响应性二硫键的胱胺与丁二酸酐反应后与顺铂络合得到顺铂配合物。所得顺铂配合物与聚乙烯亚胺共价结合得到高负载量的顺铂高分子前体药物，外层再采用双端醛基化聚乙二醇进行交联，得到具有肿瘤微环境与氧化还原逐级响应性顺铂纳米递药系统。与传统化疗药物顺铂相比，本发明可实现肿瘤细胞外微环境聚乙二醇外壳脱除和细胞内氧化还原逐级响应性释药，保证了顺铂递药系统的有效摄取和药物在肿瘤内的响应释放，从而更好地发挥其抗肿瘤作用，具有良好的临床治疗应用前景。

技术领域

本发明涉及一种负载顺铂的肿瘤微环境与氧化还原逐级响应性纳米递药系统的制备方法，该类纳米递药系统可用于肿瘤的治疗。

背景技术

顺铂(Cisplatin，cis-diamminedichloroplatinum(II)，CDDP)是经美国FDA批准上市的铂类抗肿瘤化疗药物，是目前治疗多种实体瘤的一线治疗药物，在临床治疗中显示了较好的抗肿瘤效果。顺铂进入细胞后，通过交联DNA，抑制DNA的复制而引发肿瘤细胞的凋亡和坏死。由于顺铂抑制DNA复制作用是非特异性的，因此顺铂具有较强的全身毒副作用，如肾损害，神经毒性，骨髓毒性，贫血等，其严重的毒副反应和易产生肿瘤耐药限制了其在临床的广泛应用。因此，对顺铂进行药物化学和制剂学改造，提高其治疗效果，并降低毒副作用具有重要的临床应用价值。

抗肿瘤纳米递送系统能够避免间歇给药的血药浓度峰谷变化，并通过改变药物体内分布提高选择性和抗肿瘤效果，减少药物对肿瘤外组织的毒副作用，已经成为顺铂研发领域的热点之一。但是目前报道的顺铂纳米递药系统大多具有铂负载量低、载体材料用量大，纳米粒易被机体血液循环中网状内皮系统(RES)清除、难以到达肿瘤部位，药物释放可控性差等问题。

已有研究证实，纳米递药系统的聚乙二醇(PEG)化可以“掩盖”纳米粒不受宿主免疫系统的影响，降低免疫原性和抗原性，并通过减少血液循环中网状内皮系统巨噬细胞的识别和清除来延长其循环时间，增加纳米递药系统借助EPR效应向肿瘤组织的不断蓄积，增强药物对肿瘤部位的靶向性。但传统PEG修饰纳米粒引起血液循环中巨噬细胞摄取减少的同时，也同样导致肿瘤组织中肿瘤细胞对纳米粒摄取的减少，阻碍药物进入细胞发挥药理作用，抗肿瘤作用得到一定程度的消弱。而且，一般的单端聚乙二醇(PEG)化修饰，无法有效压缩纳米递药系统的粒径，肿瘤靶部位有效累积能力较差[Biomacromolecules,2017,18,1342-1349]。因此，采用有效的聚乙二醇(PEG)化修饰方法、适时对递药系统的聚乙二醇修饰进行脱除，对其效应发挥具有重要意义。

聚乙烯亚胺(PEI)是一类阳离子聚合物，其结构中含有大量的氨基基团，易于化学修饰，可实现药物的高负载化，且PEI特有的“质子海绵效应”有利于纳米递送载体从溶酶体中逃逸，将药物释放至细胞质中，降低溶酶体对药物的降解，从而提高其治疗效果。本课题组前期以聚乙烯亚胺为骨架，利用其丰富的氨基基团实现了顺铂的高负载，得到含有氧化还原响应性二硫键的顺铂高分子前体药物。该顺铂高分子前体药物可利用谷胱甘肽(GSH)在细胞内外浓度的巨大差异，使其在细胞外环境里保持稳定，在肿瘤细胞内高GSH环境中发生断裂释放顺铂，实现药物在肿瘤细胞内的快速释放，产生刺激响应特性。