[发明专利]含脲基苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了含脲基苯并咪唑类衍生物，结构通式如式(I)所示：本发明还公开了所述化合物的制备方法和它们在制备抗慢性肾病药物中的用途。本发明为选择性同源结构域相互作用蛋白激酶‑2(HIPK2)的抑制剂，能够同时下调HIPK2的蛋白水平，发挥双重作用，对HIPK2激酶及蛋白水平、纤维化信号分子smad3、炎症信号分子IκB‑α磷酸化水平均具有抑制作用，可同时调节纤维化与炎症过程，在慢性肾病治疗药物上有良好的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及含脲基苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

慢性肾病(CKD)是一类疾病的总称，包括糖尿病肾病、高血压肾病、肾小球肾炎、IgA肾病、肾盂肾炎、过敏性紫癜肾炎、红斑狼疮肾炎、痛风肾、肾病综合征、多囊肾等。CKD的发病率和(尤其是)患病率有逐年增长的趋势。CKD的发病率与患者年龄呈正相关，且已经出现低龄化趋势。然而，CKD在普通人群中的知晓率低，临床上缺乏有效的防治手段。

导致CKD的诱因较多，有糖尿病、高血压、肥胖、感染等。不同诱因导致的CKD有相同的病理改变，即伴有炎症的肾脏纤维化。临床上除了控制高血糖、高血压、高血脂以及限制蛋白的摄入等基础治疗外，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体抑制剂(ARB)已成为国际公认的防治糖尿病肾病的一线药物。ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病的早期能调节肾小球血流动力学，抑制肾纤维化，降低微量的蛋白尿等肾脏保护作用。然而，ACEI和ARB类药物在糖尿病肾病晚期疗效方面并无优势，且可能出现程度不等的血肌酐升高现象，有引起肾功能不全的风险。因而，与其他疾病不同的是，即使较好地控制了病因，CKD仍会持续进展，针对病理过程的治疗是控制CKD重要且必须的手段。

目前，针对病理过程的药物治疗策略主要包括抗炎或抗纤维化单一策略和兼有双重作用的多靶点策略等。研究表明，纤维化与炎症之间存在复杂的相互作用，单纯抑制纤维化并不能阻断炎症，由于炎症引发的细胞通透性增加会使肾脏产生蛋白尿恶化；同样单纯阻断炎症过程，肾脏的纤维化程度由于TGF-β等促纤维细胞因子的持续刺激，细胞外基质过度沉积，加重肾脏的负担和功能丧失。而且，临床试验结果显示现有的药物多存在潜在风险(如作为抗炎药物的三萜类化合物Bardoxolone methyl通过诱导对NK-κB信号通路具有抑制作用的核因子Nrf2以减少炎症和氧化应激，发挥对肾脏的保护作用，但由于提升患者死于心血管功能异常的风险，被迫终止III期临床试验)。因此，单纯阻断炎症或纤维化的治疗策略目前没有取得成功。多靶点药物吡非尼酮兼有抗炎和抗纤维化双重作用，具有较好的糖尿病肾病治疗应用前景，但其半衰期短、活性低、用量及副作用大，对于需要长期用药的慢性肾病治疗而言其应用受到限制。因此，慢性肾病治疗药物研发需要新的思路与策略。

同源结构域相互作用蛋白激酶(HIPK)家族包含4个成员：HIPK1，HIPK2，HIPK3及HIPK4，在正常水平下表达水平均较低，HIPK1和HIPK3主要分布在心脏、平滑肌等组织，HIPK2主要在分布在肾脏病变部位，HIPK4研究较少。HIPK2可以调控慢性肾病模型中的炎症及纤维化过程(Nat Med,2012,18,580)。Jin Y等人研究发现，与对照组相比，多种患者肾病组织(HIV感染、糖尿病肾病、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化)中HIPK2处于高表达水平。在人肾小管上皮细胞HK-2细胞模型中，HIPK2可直接与Smad3相互作用，激活Smad3通路，促进纤维化的产生；通过激活Wnt-β-catenin及Notch通路调控上皮间质转化；通过抑制IκB-α激活NF-κB通路激活炎症的发生；调节p53介导的自噬过程。综上所述，HIPK2可同时调节纤维化与炎症过程，HIPK2抑制剂用作慢性肾病治疗药物是一个很有前景的领域。

近年来，有研究者们为考察其他激酶抑制剂的脱靶效应测定了化合物对HIPK不同亚型的抑制作用，这些抑制剂多数被用于抗肿瘤药物研究，有些已获批上市，如索拉菲尼、舒尼替尼等。