[发明专利]一类新型三唑类化合物的合成及应用

说明书

本发明公开了一类图1所示的新型三唑类化合物以及其作为蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂的应用，本发明公开了此类化合物在预防和/或治疗蛋白质精氨酸甲基转移酶5活性异常引起的癌症相关疾病方面的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一类新型三唑类化合物的合成及应用。

背景技术

蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)催化的蛋白精氨酸甲基化是一种重要的翻译后修饰方式，其以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸的蛋白质。根据甲基化精氨酸的状态，将鉴定出的9种人类PRMTs (PRMT 1-9)进一步细分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)和不对称双甲基精氨酸(aDMA)，包括PRMT1、PRMT2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRTM8；Ⅱ型PRMT催化形成MMA和对称双甲基精氨酸(sDMA)，包括PRMT5和PRMT9；Ⅲ型PRMT催化形成MMA，包括PRMT7。PRMT5属于Ⅱ型PRMT，将甲基从SAM转移到精氨酸残基的胍氮上，生成MMA和sDMA。人类组织蛋白组学分析显示与PRMT2、-3、-6、-7和-8相比，PRMT1、-4和-5表达更普遍。PRMT5通过对细胞核和细胞质中多种底物蛋白的对称二甲基化介导各种细胞过程，如转录、RNA代谢、信号转导和细胞分化等。

有趣的是，越来越多的研究表明，PRMT5是一个有吸引力的癌症治疗靶点，它在多种人类癌症中过表达或者上调，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。据报道，选择性抑制PRMT5可以阻断B细胞转化。此外，PRMT5通过SKI/SOX10调节轴控制黑色素瘤的生长。PRMT5被认为是治疗套细胞淋巴瘤（MCL)、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤和混合型白血病（MLL)-急性髓系白血病的有效靶点。

目前已报道的LLY-283、Sinefungin和A9145C为SAM结合位点抑制剂，EPZ015666及其类似物GSK3326595为底物结合位点抑制剂，EPZ015666是第一个在外套细胞淋巴瘤的体外和体内模型中都具有强效活性的PRMT5抑制剂。此外，GSK3326595治疗实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床试验Ⅰ期正在进行中。虽然有超过10种PRMT5抑制剂的报道，但是大多数表现出低效力或者缺乏体内活性。因此，亟需发现更多更有效的PRMT5抑制剂。

综上所述，本领域迫切需要开发更多新型的精氨酸甲基转移酶5抑制剂。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一类新型三唑类化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗癌症或相关疾病方面的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明的第一方面，提供了结构新颖的三唑类化合物，通式如图1所示，其中R为3-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-(环丁氨基)苯基和3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基。

其中，优选的结构如图2所示。

更优选的结构如图3所示。

本发明所涉及化合物的制备方法，制备路线如图5所示。

优选地，预防和/或治疗的癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。

优选地，相关疾病为精氨酸甲基转移酶5活性异常相关的疾病。

有益效果：所述化合物对PRMT5具有较强的抑制活性和选择性；所述化合物的制备方法简单易行；所述化合物具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性，且在细胞内对PRMT5的靶向性得到了确证；原料易得。

附图说明