[发明专利]一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途

说明书

本发明揭示了一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途。所述喹唑啉衍生物如式I所示化合物，包括式I化合物药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物。本发明式I化合物与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经酪氨酸激酶抑制活性测定，式I化合物具有显著的抗肿瘤活性，可用于制备治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关疾病或病症的药物。本发明还提供了式I化合物的制备方法。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途。尤其涉及该取代喹唑啉衍生物在治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关疾病或病症中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，研发的焦点已从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性的小分子靶向药物，并在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如非小细胞肺癌、肾癌、慢粒白血病、多发性骨髓瘤等。

喹唑啉是一类已知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎症性疾病用途的激酶抑制剂，尤其是4-苯基取代喹唑啉衍生物作为针对表皮生长因子受体(EGFR)的一类小分子靶向药物，从本世纪初以来，已有多个酪氨酸激酶抑制剂如第一代的吉非替尼(WO9633980)、厄洛替尼(WO9630347)、埃克替尼(WO2003082830)以及第二代的阿法替尼(WO2002050043)以及达克替尼(WO2005107758)为非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供了有效的手段。

已经上市或在研的4-苯基取代喹唑啉衍生物已经在抗肿瘤领域，尤其在治疗非小细胞肺癌中发挥了重要的作用，但酪氨酸激酶抑制剂的研发仍然面临着一些关键问题：一是耐药性的出现，二是肿瘤通常有一条以上的激酶通路被激活后信号通路存在交叉和代偿。在这样的背景下，阿斯利康筛选并开发成功了一种具有嘧啶母核和吲哚取代基团的第三代酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(AZD9291)，临床效果显示能够较好地解决与双突变以及单突变后的EFGR结合，一定程度上缓解决了一代和二代的耐药性问题。

参照现有研发成果，尤其是针对喹唑啉4-和/或6-和/或7-位的不同取代基对抗肿瘤活性和代谢机制的构效关系研究，通过取代基替换、组合和/或修饰，探索和发现疗效更高、起效更快、抗药性更低和安全性更强，特别是对变异激酶仍然有效的小分子化合物，对于肿瘤作用机理研究和丰富临床药物治疗具有非常重要的现实意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有药物结构的不足之处，设计并合成出一种基于喹唑啉母核结构的新型化合物，以开发出疗效更高、起效更快、抗药性更低、安全性更强且对变异激酶仍然有效的抗肿瘤药物，为新药设计和丰富临床药物治疗提供更有效的理论和实践基础。

为了实现上述目的，本发明提供了一种如式I所示的取代喹唑啉衍生物(研发产品代号为MR180928)，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、或者所述盐的溶剂化物，

式I化合物的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{(2E)-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

所述式I化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡甲胺盐或苹果酸盐等无机或有机酸的盐，或者这些盐的溶剂化物如水合物。

本发明涉及所述式I化合物的制备方法，可通过如下步骤来实现：