[发明专利]一种双硫仑纳米颗粒及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种双硫仑纳米颗粒及其制备方法和用途，纳米颗粒由双硫仑、纳米金属氧化物和丝素蛋白组成，属于纳米药物载体技术领域。本发明还公开了该纳米颗粒的制备方法，首先将双硫仑溶液缓慢滴入纳米金属氧化物分散液中，持续搅拌后加入丝素蛋白溶液继续搅拌，最后加入3倍量的乙腈交联固化，旋转蒸发除去有机溶剂后冻干得到双硫仑纳米颗粒。本发明所制备的双硫仑纳米颗粒制备简单，载药量高，稳定性高，在较低剂量下即能有效抑制肿瘤细胞增殖，其抗肿瘤效果明显优于双硫仑药物，具有广阔的临床应用前景。

技术领域

本发明属于纳米药物载体和医药技术领域，具体是一种双硫仑纳米颗粒及其制备方法和在用于制备抗肿瘤治疗药物的用途。

背景技术

双硫仑(DSF)是一种由FDA批准的抗酒精中毒药物，是目前应用最多的传统戒酒药物。它能够抑制乙醛脱氢酶氧化代谢乙醛，使酒精代谢产物乙醛在体内蓄积，从而达到戒酒的目的。DSF具有较好的安全性，无明显的毒副作用。近几年来研究人员发现DSF在肿瘤研究治疗中显示出巨大的潜力，能够在体内外杀伤包括乳腺癌、直肠癌、黑色素瘤、脑胶质瘤等多种肿瘤细胞。相对于传统的化疗药物，DSF毒性低，价格低廉，应用前景广阔。但是目前DSF的剂型以口服为主，需要大量服用才能达到有效剂量，容易导致患者出现双硫仑样反应等副作用。此外，由于DSF在血液中高度不稳定，不能在肿瘤组中达到有效的治疗浓度，导致DSF在癌症治疗的临床应用中受到了极大的限制。因此，如何提高双硫仑在抗肿瘤方面的治疗效果，已经成为一个关键难题。

当前有多个研究已经证明DSF的抗癌作用是由于DSF在生理环境中代谢为二硫代氨基甲酸酯(DTC)，这个二硫二聚体是有效的金属螯合剂，并且已经有研究证实DSF的抗肿瘤活性是Cu²⁺或Zn²⁺等金属离子依赖的，DSF与金属离子一起作为抗癌药物取得了令人欣喜的进展。但是现有技术采用的铜补充剂很难直接提高药物在作用部位的铜离子浓度，导致临床上出现药物作用效果的个体差异性较大。目前有报道称可以采用共同递送金属离子以提高药物作用效果，但是其载药效率较低，特别是金属离子和双硫仑的共同递送对载体具有较高的要求。

金属纳米氧化材料，例如纳米氧化锌(ZnO)和氧化铜(CuO)已广泛应用于工业工具和化妆品等行业中，具有荧光性、压电性、吸收和散射紫外线能力。目前尚无关于纳米氧化锌或纳米氧化铜用于双硫仑药物递送的报道。但是金属纳米氧化材料具有一定的生物毒性，如何修饰其表面性质提高生物相容性至关重要。

发明内容

为解决现有技术存在的问题和不足，本发明的目的是提供一种双硫仑纳米颗粒及其制备方法和用于抗肿瘤治疗药物的用途。

作为本发明的第一个方面，本发明提供一种双硫仑纳米颗粒，该双硫仑纳米颗粒由双硫仑、纳米金属氧化物和丝素蛋白组成,所述的纳米金属氧化物为纳米氧化锌、纳米氧化铜。

进一步设置是双硫仑、纳米金属氧化物和丝素蛋白的质量比为1：(0.2～5.0)：(0.5～4.0)。

进一步设置是所述双硫仑、纳米金属氧化物和丝素蛋白的质量比为1：(0.5～2.0)：(1.0～3.0)。

进一步设置是所述双硫仑、纳米金属氧化物和丝素蛋白的质量比为1：1：2。

进一步设置是所述的双硫仑纳米颗粒的粒径在50～200nm。

通过上述设置，本发明首次提出构建一种由丝素蛋白、双硫仑和纳米金属氧化物共同组成的双硫仑纳米颗粒。纳米金属氧化物在肿瘤酸性环境中可释放金属离子和活性氧，与双硫仑协同杀死肿瘤细胞。丝素蛋白的表面修饰可提高金属纳米氧化物的生物相容性，并提高双硫仑的体内外稳定性。这种有效的双硫仑给药体系在未来癌症治疗中具有潜力。本发明还公开了该纳米颗粒的制备方法，该方法简单易行，可操作性极强。目前对于将丝素蛋白、双硫仑和纳米氧化锌联用构建纳米递送体系是否能够提高双硫仑的抗肿瘤作用的研究国内外尚未见报道。