[发明专利]一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种N‑乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用，采用如下式Ⅰ化学结构通式：式I中，芳香环Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。本发明的一种N‑乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物，实现了氟萘啶酮骨架与丙烯酮骨架的有效拼合，进而构筑了新的氟喹诺酮“类查尔酮”化合物，从而增加了新化合物的抗肿瘤活性及抗耐药性，并降低对正常细胞的毒副作用，可以作为抗肿瘤活性物质开发全新结构的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于创新药物合成技术领域，具体涉及一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物，同时还涉及一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药创新起源于先导物的发现，而基于结构或机制的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中，丙烯酮结构不仅是天然有效成分查尔酮类化合物的特征结构，同时也是靶向抗肿瘤药物舒尼替尼的特征药效团。因此，以丙烯酮为结构片段构建的具有多种药理活性的化合物被受关注。然而，天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的丙烯酮类化合物，因其较差的水溶性导致生物利用度较低，限制临床上的应用。另外，结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。然而，氟萘啶酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未见报道。基于此，为改善查尔酮类的水溶性，引入亲水性性的哌嗪基以改善水溶性、提高其生物利用度和生物活性，本发明用氟喹诺酮药物N-乙酰基依诺沙星的优势药效团“1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-萘啶-4(1H)-酮”骨架作为芳基丙烯酮结构的取代基，进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。

为此，本发明的目的是提供一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物，具有抗肿瘤的作用和功效，同时提供一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：

式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环，该类化合物为以下的具体结构的化合物：

本发明的一种N-乙酰基依诺沙星的丙烯酮衍生物的制备方法，以式Ⅱ所示的N-乙酰基依诺沙星为原料制备而成；

具体制备步骤如下：

1)商业得到的以式Ⅱ所示的N-乙酰基依诺沙星为原料，经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示依诺氟星咪唑酰胺化合物，其具体制备方法如下：

取1-乙基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-[1,8]萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ22.0g(60.0mmol)溶解于500mL无水乙腈中，加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol)，混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅱ消失。放置室温，滤集产生的固体，用丙酮重结晶，得淡黄色结晶物式Ⅲ，产率87.5％，m.p.238～240℃。¹H NMR(400MHz,CD₃Cl)δ：1.62(3H，t，CH₃)，2.30(3H，s，N-COH₃)，3.17～3.68(8H，m，哌嗪-H)，4.70(2H，q，N-CH₂)，7.13～7.42(2H，m，咪唑-H)，8.32(1H，d，5-H)，8.26(1H，s，咪唑-H)，8.97(1H，s,2-H)；MS(m/z)：413[M+H]⁺，计算(C₂₀H₂₁FN₆O₃)：412.43。