[发明专利]一种高纯度氟轻松的制备方法

说明书

本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种高纯度氟轻松的制备方法，步骤为，醋酸氟轻松和混合液混合，水解反应得到，所述混合液为亚硫酸盐和强碱的混合液，本方案采用强碱和亚硫酸盐的体系来水解21位的酯基，亚硫酸盐的加入，不仅使反应可以在0～30℃反应，还对反应的位点进行了原位保护，能够很好避免水解过程产品的变质问题，只需简单精制就可以完成符合EP9.0要求，所得产品纯度显著高于现有技术，大大提高了粗产品的纯度和收率。

技术领域

本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种高纯度氟轻松的制备方法。

背景技术

氟轻松是外用皮质激素，涂于皮肤患处，治疗皮肤过敏而引起的瘙痒、粘膜炎症、神经性皮炎、接触皮炎、日光性皮炎和牛皮癣等，特别适合用于婴儿湿疹，且疗效显著，副作用少，奏效快，止痒效果好。目前氟轻松制备方法是将醋酸氟轻松在碱性条件下水解。CN201810181914.0中报道的是用氢氧化锂、水合肼等水解，WO2018037423中报道的是用氢氧化钠水解，反应式如下：

含有1,3-二羟基丙酮侧链的皮质激素类在碱性条件下都容易发生侧链降解，体系中微量的氧气会加速这一过程，其降级途径如下：

碱性越强，降解速度越快，温度越高，降解速度越快，时间越长，降解速度越快。所以现有水解方法不可避免会导致水解产物纯度低，收率低，给后期产品精制带来很大困难。由于工业化生产所用时间长，温度控制不能非常准确，导致现有方法非常不适合工业化放大生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度氟轻松的制备方法，提高产品的纯度和收率。

本发明的内容包括一种高纯度氟轻松的制备方法，步骤为，将醋酸氟轻松和混合液混合，水解反应得到，所述混合液为亚硫酸盐和强碱的混合液，反应式如下：

强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，醋酸氟轻松和强碱的重量比为(10-100):1。

醋酸氟轻松和亚硫酸盐的重量比为(5-10):1。亚硫酸盐优选为亚硫酸钠。

水解反应的反应溶剂为醇类溶剂和二氯甲烷组成的混合溶剂，醇类溶剂优选为甲醇。优选的，醋酸氟轻松和混合溶剂的重量体积比(g/ml)为1:(15-25)，醇类溶剂和二氯甲烷的体积比为1：(0.5-2)。

水解反应的温度为0～30℃，优选为5～15℃。

水解反应完成后，将反应溶液调节pH至6-7，浓缩，降温至0-5℃，析出晶体，过滤，洗涤，干燥，得到氟轻松。

本发明的有益效果是，本方案采用强碱和亚硫酸盐的体系来水解21位的酯基，亚硫酸盐的加入，不仅使反应可以在0～30℃反应，还对反应的位点进行了原位保护，能够很好避免水解过程产品的变质问题，只需简单精制就可以完成符合EP9.0要求，所得产品纯度显著高于现有技术，大大提高了粗产品的纯度和收率。

具体实施方式

实施例1

在反应瓶中，加入醋酸氟轻松10g、二氯甲烷100ml、甲醇100ml，搅拌溶清，降温至5～10℃，通氮气保护，滴加碱液(氢氧化钠0.2g、亚硫酸钠1.2g和水20ml)，滴毕，于5～15℃保温反应1.5小时，取样检测，无原料点。用冰乙酸中和至6-7，将体系浓缩至粘稠状，降温至0-5℃，析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，抽干，水洗，抽干，滤饼于50-60℃干燥。重量收率91％，纯度99.3％。

实施例2