[发明专利]肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，包括以下加工步骤：S1、在压力釜中，以乙醛酸乙酯为初始原料在溶剂中与水合肼反应30min～5h，制得亚肼基乙酸乙酯；S2、在S1反应结束后，在反应液中加入催化剂，在反应温度为20～100℃进行反应0.5～24小时，得到肼基乙酸乙酯；S3、最后成盐得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。本发明所用的试剂和溶剂均为常规工业规格、适合工业化大量生产、环境污染极小，操作安全性高，后处理简单易行，不会产生大量三废且收率高，成本低。两步反应一锅化完成，便于生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法。

背景技术

肼基乙酸乙酯盐酸盐是一种十分重要的有机合成中间体，是很多含氮杂环化合物的关键中间体。氮杂环是许多药物中的重要结构组分.据美国食品和药物监督管理局(FDA)批准的药物数据显示,59％的独特小分子药物都含有氮杂环化合物。近年来，小分子杂环药物越来越受重视。而国内市场现在流通的肼基乙酸乙酯盐酸盐基本上来自欧洲，价格昂贵，经济效益差，给国内企业开发新产品带来不便。

肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法：

①英国专利GB952400公开的以氯乙酸为原料，在碱性条件下与99wt％水合肼进行反应，再由浓盐酸酸化，在盐酸乙醇中进行酯化成盐，得到目标产物，收率25％。此方法由于氯乙酸在碱性条件下发生竞争反应，有一部分氯乙酸被碱性水解，且肼基乙酸和肼基乙酸乙酯都无法从水相中有效萃取，所以收率极低，且使用高纯水合肼，生产安全性得不到保障。

Helv.Chim.Acta(53；1970；1030-1043)报道肼基乙酸乙酯盐酸盐由甘氨酸为原料，在酸性条件下酯化，再进行重氮化，得到重氮乙酸乙酯，用钠汞-齐还原得肼基乙酸盐，酸化，酯化得到肼基乙酸乙酯盐酸盐。此方法使用重氮化和钠汞-齐还原，安全和环保问题都很严重，不适合工业化生产。

现有技术中的合成方法收率低，存在安全隐患，成本过高，对环境污染较大，因此，需要开发一种新的合成方法来解决上述问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，该肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法反应时间短，安全性高，避免了传统方法需要蒸干含有水合肼的反应液所带来的安全隐患，收率高，成本低，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成方法，包括以下加工步骤：

S1、在压力釜中，以乙醛酸乙酯为初始原料在溶剂中与水合肼反应30min～5h，制得亚肼基乙酸乙酯；

S2、在S1反应结束后，在反应液中加入催化剂，在反应温度为20～100℃进行反应0.5～24小时，得到肼基乙酸乙酯；

S3、最后在滤除催化剂后的反应液中，低温下用浓盐酸调节PH为强酸性成盐得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。

上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：

1.上述方案中，步骤S1中溶剂为水、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、甲醇的一种或任意几种混合，优选乙醇/甲苯。

2.上述方案中，所述步骤S1中水合肼和乙醛酸乙酯摩尔比为1:1～1.5。

3.上述方案中，所述步骤S1中水合肼为含量40％～80wt％的水溶液，乙醛酸乙酯为含量30-50wt％的甲苯溶液。

4.上述方案中，所述步骤S2中反应釜内压力为1-5公斤，优选3公斤压力。

5.上述方案中，所述步骤S1反应温度为20～80℃。

6.上述方案中，所述步骤S2中催化剂为雷尼镍或钯碳。

7.上述方案中，所述步骤S3中成盐所使用的是工业级浓盐酸。