[发明专利]基于自适应高斯混合模型的癌症突变簇识别方法

说明书

本发明涉及生物信息学中的数据挖掘领域，具体涉及一种基于自适应高斯混合模型的癌症突变簇识别方法。其发明内容主要包括：(1)预处理体细胞突变数据，构建背景模型；(2)使用改进的密度峰值聚类方法，初始化参数；(3)建立自适应高斯混合模型，并用EM算法求解；(4)根据突变簇包含的突变数量筛选聚类结果。与现有技术相比，本发明提供了一种数据驱动的方法，以识别基因中可变长度的目标区域，具有更强的统计能力和更好的稳定性。本发明的方法可行且有效，在识别癌症突变簇方面能取得良好的效果，对于研究癌症产生发展的潜在机制和实现精准医疗具有重要意义。

技术领域

本发明涉及生物信息学中的数据挖掘领域，具体涉及一种基于自适应高斯混合模型的癌症突变簇识别方法。

背景技术

体细胞突变是与癌症形成和发展最相关的基因组畸变。人类癌症样本中通常包含成百上千个体细胞突变，在不同的器官组织中有所差异。精确的识别改变蛋白质编码基因的功能的突变，以及对癌症发展潜在的机制和分子作用的理解，仍然是一项重大的挑战。

目前，通过全基因组项目，例如癌症基因组图谱(TCGA)和国际癌症基因协会(ICGC)，已经在人类中观察到数百万种不同的体细胞突变。针对大规模的突变数据，许多计算方法被提出，用于识别与癌症形成和发展相关的功能性突变，又称为驱动突变。例如，MutSig(Lawrence M S，Stojanov P，Polak P，et al.Mutational heterogeneity incancer and the search for new cancer-associated genes[J].Nature，2013，499(7457)：214.)根据一组样本中观察到的体细胞突变对癌症相关基因排名，并考虑基因长度和复制时机等因素；CADD(Alvarez MJ，Shen Y，Giorgi F M，et al.Functionalcharacterization of somatic mutations in cancer using network-based inferenceofprotein activity[J].Nature genetics，2016，48(8)：838.)利用序列保守性和疾病关联突变等先验知识来预测功能突变的有害性；OncodriveCLUST(Tamborero D，Gonzalez-Perez A，Lopez-Bigas N.OncodriveCLUST：exploiting the positional clustering ofsomatic mutations to identify cancer genes[J].Bioinformatics，2013，29(18)：2238-2244.)公开了一种参数化的数据驱动方法，利用了DBSCAN聚类方法的思想，基于线性序列的空间聚类预测癌症相关的突变。这些方法集中在短的(经常是单个的)氨基酸热点上，确定了全局突变富集的癌症基因。

然而发生在编码序列内并与癌症相关的功能突变不是随机发生的。根据癌症样本，复发突变分布通常为热点或簇。这些突变集通常归因于蛋白质特定位点的功能改变，从而引起多种癌症表型。并且突变簇可以在其蛋白质结构和功能的背景下容易地解释，例如，KRAS的GTP结合口袋中的突变可调节内在的GTPase活性，导致KRAS的组成性激活和对下游信号通路的持续刺激；突变簇也不一定位于结构蛋白结构域内，例如，β-catenin(CTNNB1)的N末端突变会影响蛋白质的磷酸化位点，从而消除泛素介导的蛋白酶体降解。

这些例子突出了易识别和易解释的局部性突变簇，它会导致癌症相关的蛋白质功能改变，但这种突变的结果并不仅限于蛋白质序列中几个氨基酸位置的密集簇。例如，肿瘤蛋白p53(TP53)包含的一系列突变经常位于直接与DNA(例如R248Q，R273C)结合的特定氨基酸上，在TP53的整个核心DNA结合结构域中分布的突变范围更广，破坏了蛋白质的折叠和稳定性。突变不仅影响蛋白质的单个区域或结构域，而且还影响蛋白质的功能。

有鉴于此，本发明面向癌症基因中突变的密度分布，提出了一种基于自适应高斯混合模型的癌症突变簇识别方法，以识别癌症基因中具有高突变密度的可变长度区域。