[发明专利]在基因沉默中具有降低的脱靶效应的UNA寡聚物

说明书

本发明提供用于以降低的脱靶效应进行基因沉默的UNA寡聚物。所述UNA寡聚物可以含有第一链和第二链，每条链长度为19‑29个单体，所述单体为UNA单体和不同的核酸单体。实施方案包括药物组合物和用于通过向对象施用UNA寡聚物来以降低的脱靶效应治疗或预防TTR相关淀粉样变性的方法。

技术领域

本发明涉及可由基因沉默操作的生物医药和治疗领域。更具体地，本发明涉及在基因沉默中具有降低的脱靶效应的活性剂的结构、组合物和用途。所述活性剂是可用于基因沉默，以及用于治疗转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性的方法等中的UNA寡聚物。

发明背景

基因沉默技术如RNA干扰的主要缺点是脱靶效应的发生。脱靶效应发生于，当基因沉默药剂对于非其靶向的基因产物有影响并因此是有害的时候。脱靶效应逐渐成为发展基因沉默治疗剂的主要障碍之一。

降低脱靶效应的一种方法是明智地设计基因沉默药剂的结构，以避免对除期望靶标之外的基因的影响。在一些情况中，可将基因沉默药剂混合，以使具有特定脱靶效应的药剂的浓度降低。在其它情况中，可以对基因沉默药剂进行化学修饰，以避免脱靶效应。这些常规方法已经能够降低脱靶效应，但是它们难以实施。

需要的是，具有降低的脱靶效应的基因沉默药剂。

对于避免或降低脱靶效应的通过RNA干扰操作来治疗性寡聚物的方法和组合物具有长期需求。

发明概述

本发明提供用于基因沉默的活性剂，以及使用所述活性剂治疗或预防疾病的方法。

具体而言，所述活性剂是在基因沉默中具有降低的脱靶效应的UNA寡聚物。

本发明的UNA寡聚物是以下详细描述的未锁的核单体活性剂(unlockednucleomonomer active agent)(UNA).

本发明的UNA寡聚物可有效用于针对众多基因靶标以降低的脱靶效应进行基因沉默。

在某些方面，本发明提供用于抑制ApoCIII表达的UNA寡聚物。

在一些方面，本发明提供用于淀粉样变性的治疗。更具体而言，本发明涉及用在转甲状腺素蛋白的敲低中具有降低的脱靶效应的UNA寡聚物治疗转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性的方法。

在某些方面，本发明提供用于抑制TTR表达和V30M TTR表达的UNA寡聚物，其可用于以降低的脱靶效应治疗淀粉样变性。该UNA寡聚物可以含有第一链和第二链，各链长度为19-29个单体，所述单体为UNA单体和核酸单体。实施方案包括药物组合物和通过向对象施用UNA寡聚物来以降低的脱靶效应治疗或预防TTR相关淀粉样变性的方法。

在某些方面，本发明的UNA寡聚物可以用于植物中进行基因沉默。

本发明的实施方案包括下述：

用于抑制靶基因表达的UNA寡聚物，所述寡聚物包含第一链和第二链，各链长度为19-29个单体，所述单体包括UNA单体和核酸单体，其中所述寡聚物具有长度为14至29个单体的双螺旋结构，并且其中与具有相同靶标的siRNA相比，所述寡聚物具有降低的脱靶效应。

以上UNA寡聚物，其中所述第二链为用于RNA干扰的引导链(guide strand)，以及所述第一链是用于RNA干扰的过客链(passenger strand)。以上UNA寡聚物，其中所述UNA寡聚物在所述第一链1端第一位点处含有UNA单体，在所述第一链3端最后两个位点中的一处或两处含有UNA单体，以及在所述第二链3端最后两个位点中的一处或两处含有UNA单体。