[发明专利]强效溶瘤的棒状纳米组装体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种强效溶瘤的棒状纳米组装体及其制备方法，构建树枝状肽类分子的溶瘤单体，溶瘤单体包括通过敏感键连接的化疗药物和外围修饰的有溶瘤效果的残基，残基覆以负电荷的屏蔽层；诱导溶瘤单体在内核上自组装，紧密排布在内核表面，形成棒状纳米组装体；或者通过有机分子设计直接堆叠成棒状纳米组装。本发明提供的棒状的超分子组装体形貌会影响粒子的生物学行为，带来比如延长血药循环时间、增加肿瘤富集、提高实体瘤渗透能力、增加细胞摄取量以及特殊的亚细胞器富集等优点，大大增加了抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于医用生物材料领域，具体涉及一种溶瘤的棒状纳米组装体的制备方法及其逆转多药耐药肿瘤的应用。

背景技术

超分子自组装体被广泛应用于抗肿瘤研究。纳米尺度的粒子可以通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR effect)被动靶向到肿瘤组织或者通过表面修饰的靶向分子主动靶向到肿瘤组织，大大提高药物的递送效率，被广泛应用于抗肿瘤治疗。

影响肿瘤递送效率的因素包括：粒子的尺寸、形貌、表面电荷等。其中，粒子的形貌被认为是在内在化过程中最关键的性质之一。现有的超分子组装体多为球状纳米粒子，而很多研究指出，瘦长形貌的粒子(如棒状、纤维状、蠕虫状)的递送效率远远高于球状粒子的递送效率，因为棒状粒子能够以更大的表面积和肿瘤细胞接触，增加了入胞效果。高长径比粒子也展现出优异的长循环效果、肿瘤富集、和肿瘤渗透效果。

且目前的纳米药物递送系统往往对于健康组织存在毒副作用的问题，所以仅仅可以在肿瘤部位激活，产生“溶瘤”效果的粒子逐渐进入大众视野。本发明中最优化粒子的形貌和其表面特性，使其特异性地富集在肿瘤部位，被肿瘤微环境所激活，只侵染肿瘤细胞而大大降低对健康组织毒副作用的纳米药物递送系统，为抗肿瘤研究提供新的思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种强效溶瘤的棒状超分子自组装体(R-SAP)的制备方法，通过合理的设计，充分将棒状粒子的形貌优势，与溶瘤性质多机制结合起来，实现在血液中长循环，肿瘤部位高富集高渗透的特异性杀伤肿瘤细胞的药物递送系统，逆转肿瘤多药耐药。同时，纳米药物递送系统中引入具有良好的光热效果的碳纳米管，靶向到肿瘤部位后，在近红外光照下，光热治疗作用显著。协同的溶瘤效果能实现耐药的结肠癌移植瘤彻底治愈。

本发明通过以下技术方案来实现：

本发明提供一种强效溶瘤的棒状纳米组装体，通过以下制备方法所得，包括以下步骤：

(1)构建树枝状肽类分子的溶瘤单体，溶瘤单体包括通过敏感键连接的化疗药物和外围修饰的有溶瘤效果的残基，残基覆以负电荷的屏蔽层；

(2)引入内核，诱导溶瘤单体在内核上自组装，紧密排布在内核表面，形成棒状纳米组装体；或者通过有机分子设计直接堆叠成棒状纳米组装

所述的内核为ZnO纤维、金棒、碳纳米管中的一种。

溶瘤途径有：细胞膜扰动、光热治疗、化疗药物递送、亚细胞器扰动。

其中，所述的细胞膜扰动，策略为穿膜肽Tat,(Arg)9，pVEC,Pep-1,transportan或合理设计的外围胍基残基分布合理的树状肽类分子。

其中，所述的光热治疗为通过引入碳纳米管、金棒、Fe₃O₄、ICG，在近红外照射条件下产热。

该强效溶瘤的棒状纳米组装体用于耐药逆转。

本发明的有益效果：

(1)本发明提供了一种棒状的超分子组装体的构建方法。棒状的形貌会影响粒子的生物学行为，可以带来比如延长血药循环时间、增加肿瘤富集、提高实体瘤渗透能力、增加细胞摄取量以及特殊的亚细胞器富集等优点，大大增加了抗肿瘤效果。