[发明专利]一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺

权利要求书

1.一种在微通道反应器下连续化制备阿齐沙坦的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1,1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯与羟胺水溶液和三乙胺加入无水乙醇中，反应得到中间体2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯；

(2)将2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、三乙胺和二氧六环配置成均相溶液A；

(3)将固体光气和二氧六环配置成均相溶液B；

(4)将氢氧化钠溶于水配置成均相溶液C；

(5)将步骤(2)配置的均相溶液A和步骤(3)配置的均相溶液B分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器I，混合后通入微结构反应器I；

(6)在步骤(5)进行的同时，将步骤(4)配置的均相溶液C和微结构反应器I流出液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器II，混合后通入微结构反应器II；

(7)收集微结构反应器II的流出液，得到产物阿齐沙坦。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，2-乙氧基-1-[(2’-氰基[1,1’-联苯基]-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、羟胺水溶液和三乙胺的质量比为(3.5～4.5)：(6～7)：1；所述羟胺水溶液的质量百分浓度为50％；所述三乙胺的浓度为20～30g/L，溶剂为乙醇；所述反应的温度为70～90℃，反应的时间为15～25h。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)反应结束后，冷却析晶，抽滤，将得到的滤饼洗涤，干燥后即得到2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯。

4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述的相溶液A中2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯、三乙胺和二氧六环的摩尔体积比为1mmol：(1～1.5)mmol：(2～3)mL。

5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述的相溶液B中固体光气与二氧六环的摩尔体积为1：(2～3)mmol/mL。

6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(4)中，所述的均相溶液C中氢氧化钠与水的摩尔体积比为0.1～0.5mol:1000mL。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(5)中，所述均相溶液A泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流量与均相溶液B泵入微通道反应装置中的微结构混合器I的流量比为1:0.5～1:2；所述微结构反应器I中，反应温度为5～10℃，反应停留时间为5～30min。

8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(6)中，所述悬浮液C泵入微通道反应装置中的微结构混合器II的流量与微结构反应器I出料口的流量比为1:0.3～1:2；所述微结构反应器II中，反应温度为40～80℃，反应停留时间为1～10min。

9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(7)中，将所得到的阿齐沙坦溶于丙酮后，在加入乙醇重结晶，干燥后，得到阿齐沙坦纯品。

10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、微结构混合器I、微结构混合器II、微结构反应器I、微结构反应器II和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到微结构混合器I，微结构混合器I与微结构反应器I串联，微结构反应器I的出料口与第三进料泵以并联的方式连接到微结构混合器II上，微结构混合器II依次与微结构反应器II、接收器串联，所述的连接为通过管道连接。