[发明专利]艾拉普林中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾拉普林中间体的制备方法。本发明公开了一种如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在乙酰化试剂的作用下，如式1所示的甲氧苄啶进行乙酰化反应，得如式1a所示的乙酰胺类化合物，即可。本发明反应收率高，纯度高，所耗路易斯酸较少，反应时间短，后处理较简单。

技术领域

本发明涉及一种艾拉普林中间体的制备方法。

背景技术

艾拉普林(英文名：Iclaprim)化学名为：5-[(2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基)甲基]-2,4-嘧啶-二胺，结构式如化合物7所示：

Iclaprim是Motif Bio公司开发的一种二氢叶酸还原酶抑制剂，在2018年，其作为急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)适应症治疗药物向美国FDA提出上市申请。Iclaprim作为治疗医院获得性细菌性肺炎(HABP)药物目前处于II期临床试验阶段。此外，还作为治疗囊性纤维化患者金黄色葡萄球菌肺部感染药物目前处于临床前开发阶段。

监管方面，Iclaprim已被美国FDA授予合格传染病产品资格(QIDP)和快速通道地位。此外，FDA还授予Iclaprim治疗囊性纤维化患者金黄色葡萄球菌肺部肺部感染的孤儿药地位。

目前，艾拉普林制备的方法中，主要的合成方法如下：

方法一：(CN 101115743A)

在该路线中，以化合物1甲氧苄啶为起始原料，通过对氨基进行保护，其中R表示-C(CH₃)₃或-CH(CH₃)₂，然后进行傅克乙酰化、选择性脱甲基、羟醛缩合、关环、还原、消除后水解反应制备艾拉普林。其路线存在诸多的不足，反应路线长，收率低仅为4％(不含化合物13制备化合物14步骤的收率，专利未写此步骤收率)。并且在化合物9到化合物13的制备中每一步都需要柱层析来纯化，不适用于工业化生产。

方法二：(CN 1092194C)

该路线中，是以化合物16与双(三甲基硅基)乙炔为起始原料制备化合物17，其中该两个原料价格昂贵，化合物17还原羰基制备化合物18过程中需使用大量价格较贵的催化剂氯化铈(III)七水合物。并且化合物20需要通过mitsnobu反应制备，其反应条件苛刻，收率极低，后处理困难。综上所述，此条路线成本高，收率低，操作复杂，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的艾拉普林的合成方法中，需使用价格昂的试剂，成本高，后处理复杂，路线长，收率低以及不适于工业化生产等缺陷，而提供了一种与现有技术不同的艾拉普林中间体的制备方法。本发明以如式1a所示的乙酰胺类化合物作为制备艾拉普林的中间体，反应收率高，纯度高，所耗路易斯酸较少，反应时间短，后处理较简单。

本发明提供了一种如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在乙酰化试剂的作用下，如式1所示的甲氧苄啶进行乙酰化反应，得如式1a所示的乙酰胺类化合物，即可；

所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域此类乙酰化反应中常用的溶剂，本发明特别优选甲苯。

所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中，有机溶剂的用量可为本领域常规的化学反应用量，较佳地，所述的有机溶剂与所述的如式1所示的甲氧苄啶的体积质量比的用量范围为5-20ml/g(例如9ml/g)。

所述如式1a所示的乙酰胺类化合物的制备方法中，所述的乙酰化试剂可为本领域常规的乙酰化试剂，本发明优选为乙酸酐和/或乙酰氯。