[发明专利]一种肠道病毒小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种肠道病毒小分子抑制剂及其应用。对人类免疫缺陷病毒HIV、乙型肝炎病毒HBV、丙型肝炎病毒HCV等具有抑制作用的核酸类似物小分子FNC(2’‑deoxy‑2’‑β‑fluoro‑4’‑azidocytidine)具有广谱抑制肠道病毒A71、D68型、柯萨奇病毒A6、A16和B3型的特性，可明显抑制上述病毒在RD细胞中的复制。深入研究发现FNC是通过抑制肠道病毒RNA依赖的RNA聚合酶活性起到抑制病毒正链和负链RNA的合成，从而抵抗该病毒在细胞内的复制的作用。由此，本发明提供了一种可广谱抑制肠道病毒的药物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及一种肠道病毒的小分子化合物抑制剂及其应用。

背景技术

肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、致肠细胞病变人孤儿病毒(ECHO)及新型肠道病毒。肠道病毒，颗粒小，呈20面体，直径24～30nm，不含类脂体，核心有单链核糖核酸，耐乙醚和其它脂溶剂，耐酸，对各种抗生素、抗病毒药、去污剂有抵抗作用。多数病毒在细胞培养中产生细胞病变。属于小RNA病毒科，为裸露病毒，不同肠道病毒可引起相同的症状，同一种病毒可引起不同临床表现。肠道病毒多见隐性感染，可引起轻微上感、腹部不适和腹泻等症状。偶尔侵犯中枢神经系统，引起弛缓型麻痹。

手足口病是由肠道病毒引起的儿童传染病，为我国法定丙类传染病。该病主要感染0-6岁的婴幼儿，以2-3岁儿童感染最为常见，手足口病发病初期在患儿四肢末端以及口腔等处引起疱疹或溃疡，患儿多在1-2周内痊愈。然而，少数病例病情进展迅速，可在发病1-5天左右出现脑膜炎、无菌性脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、严重呼吸障碍以及循环障碍等，少数病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遗症。手足口病在世界多个地区，尤其是亚洲爆发并流行，且其感染率和死亡率逐年增高，危害十分严重。从2008年1月到2013年12月间，仅中国大陆地区就有九百多万的儿童被确诊为手足口病，并有2700多的死亡病例。根据世界卫生组织报告，能够引起手足口病症状的病毒大约有20多种，其中以肠道病毒A71型(EV71)和柯萨奇病毒A16型(CA16)最为常见，由这两种病毒感染引起的病例数约占总病例数80％以上。其他能够引起手足口病的病毒主要包括：柯萨奇病毒A组4、5、6、7、9和10型以及埃可病毒(ECHO) 等。目前，尚没有直接靶向病毒的特效药物，临床主要采取对症治疗的策略；而广谱抗病毒药物利巴韦林在应用于婴幼儿时有致畸和抑制生长发育的风险。

目前正在研发的抗肠道病毒的药物主要包括以下几种：受体结合阻断剂、病毒衣壳阻断剂、酶抑制剂和核苷类似物等。研究发现肠道病毒EV71的受体不只一种，包括清道夫受体B2(Human scavenger receptorclass B,member 2,SCARB2)、 P选择素糖蛋白配体(Human P-selectin glycoproteinligand-1,PSGL-1/CD162)等。抗SCARB2抗体和可溶的SCARB2结合剂能够阻止EV71的侵入。可溶性的 PSGL-1单克隆抗体和纯化的唾液酸多糖也能阻断EV71的感染。但在EV71滴度较高的情况下，这些受体结合阻断剂都不能有效的抑制感染，这可能与EV71 存在多种细胞受体有关。因此，只针对一种受体的抑制剂不能彻底抑制病毒的感染。普拉康纳利(Pleconaril)是一种病毒衣壳阻断剂，能够通过与病毒的蛋白衣壳结合而干扰病毒的吸附和脱壳，是一类广谱的抗微小核糖核酸病毒药物。其咪唑啉酮衍生物，能够抑制EV71在横纹肌肉瘤细胞中引起的病变效应且细胞毒性较低。蛋白酶是微小核糖核酸病毒属病毒复制所必需的特异蛋白酶之一。芦平曲韦(Rupintrivir)是根据鼻病毒3C结构设计的抗病毒物质。Kuo等根据芦平曲韦设计了一系列衍生物，作为EV71蛋白酶3C抑制剂进行了验证。最终发现，其衍生物10b是一种有前景的抑制剂，并且没有明显的细胞毒性，但其在体内是否仍然具有抗病毒活性有待于进一步验证。随着EV71分子生物学研究的深入，已经针对EV71复制过程中不同靶点设计了诸多抗病毒药物，但对其在体内的抗病毒效应及不良反应等大多还需进一步的体内试验和临床验证。