[发明专利]N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物及用途

说明书

本发明提供一种N‑取代芳环‑2‑氨基嘧啶类化合物及用途，所述化合物包括光学异构体或其药学上可接受的盐。实验证明，本发明的具有全新骨架的N‑取代芳环‑2‑氨基嘧啶类化合物具有很好的CHK1蛋白抑制活性，化合物对MV4‑11，Z138等血液瘤细胞株有明显的体外增殖抑制作用。同时该类化合物还具有良好的口服效果。进一步的体内药效试验证明该类化合物对人急性髓系白血病MV‑4‑11Ba1b/c小鼠移植瘤具有较好的治疗作用，对肿瘤具有良好的治疗效果。本发明化合物的合成路线设计合理，所需原料易得，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。本发明N‑取代芳环‑2‑氨基嘧啶类化合物具有如下结构通式：

技术领域

本发明涉及药物领域，尤其涉及一种N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物以及作为细胞周期检查点激酶1(CHK1)抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

DNA损伤是抗肿瘤治疗的主要机制之一。放射治疗和细胞毒药物通过损伤DNA，进而杀伤肿瘤。但是，近年来越来越多的研究显示，当DNA受到损伤时，细胞周期检查点被激活，造成细胞周期阻滞，从而利于细胞进行DNA损伤修复以保持基因组的完整和稳定，最终降低治疗的敏感性。

当DNA因受到放疗、细胞毒药物等外界刺激而引起一定程度损伤时，可引起G1期，S期或G2/M期细胞周期阻滞，进而修复受损的DNA。其中p53主要负责G1期检查点的调控，细胞周期检查点激酶1(Chk1)主要负责S和G2/M期检查点的调控。在肿瘤细胞中，P53基因缺陷导致其G1检查点缺失，因此大多数肿瘤细胞主要依赖于S和G2/M期查点。当DNA损伤时，抑制Chk1蛋白，清除仅存的S和G2/M期检查点，迫使受到损伤的DNA无法修复，可以直接诱导肿瘤细胞凋亡。由于正常细胞可以依靠p53进行自我修复和保护，因而对Chk1抑制剂相对不敏感，这使得Chk1抑制剂在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。目前已有12个Chk1小分子抑制剂进入临床研究，处于临床II期研究的有LY2606368和CCT-245737，临床I期研究的为GDC-0575、XCCS605B和LY-2880070。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐。

可口服的N-取代芳环-2-氨基嘧啶化合物其具有Chk1抑制活性，对肿瘤具有良好的治疗效果。

为实现上述目的，本发明提供的N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物具有通式I的结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中；

X选自NH、O；

W选自C、N；

R₁选自三氟甲基、三氟甲基吡唑；

n选自0、1、2、3或4；

R₂选自无取代或取代的C_3-8环烷基、无取代或取代的C_5-8杂环烷基，其中杂原子是氮、氧、硫中的至少一种、无取代或取代的C_6-10氮杂双环、-L₁-NR_aR_b；

所述的C_3-8环烷基，C_5-8杂环烷基，C_6-10氮杂双环可任选地被一个或多个选自H、氘、卤素原子、氨基、氧代、羟基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基或卤代C_3-6环烷基取代；

L₁为无取代或取代的C_2-4烷基、