[发明专利]2,4-二氯-5-嘧啶甲醛及其衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种2,4‑二氯‑5‑嘧啶甲醛及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：（1）使用尿嘧啶为原料，加入DMF，控温40℃以下缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕，温度控制在35～40℃之间，HPLC跟踪，直至原料反应完全，然后将体系冷却到室温，倒入水中，析出生成2,4‑二羟基‑5‑嘧啶甲醛；（2）2,4‑二羟基‑5‑嘧啶甲醛与三氯氧磷反应，得到2,4‑二氯‑5‑嘧啶甲醛；本发明方法操作性好、收率高，可实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种2,4-二氯-5-嘧啶甲醛及其衍生物制备方法。

背景技术

2,4-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的医药中间体，2,4-二氯-5-嘧啶甲醛可以与水合肼反应生成2-氯吡唑并嘧啶, 2-氯吡唑并嘧啶是一种重要的新药中间体，2,4-二氯-5-嘧啶甲醛可以继续反应生成2-氯吡唑并嘧啶，其醛基可以氧化成羧酸，2,4-位的氯可以发生亲核取代反应生成嘧啶衍生物，目前报道的2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法主要有以下几种：

方法一：

方法二：

其中方法一原料昂贵，并且原料催泪性强，更重要的是，我们尝试了很多条件，反应极杂，收率极低，因为氯的活性较高，会与溴或者碘形成竞争反应导致的。

方法二有很多文献支持，但实际上，反应仅停留在上双氯的阶段：

由于双氯是吸电子基团，导致活性降低，无法进一步上醛基。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作性好，收率高，可工业化的新2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的2,4-二氯-5-嘧啶甲醛及其衍生物的制备方法包括以下步骤：

（1）使用尿嘧啶为原料，加入DMF，控温40℃以下缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕，温度控制在35～40℃之间，HPLC跟踪，直至原料反应完全，然后将体系冷却到室温，倒入水中，析出生成2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛；

（2）2,4-二羟基-5-嘧啶甲醛与三氯氧磷反应，得到2,4-二氯-5-嘧啶甲醛；

所述步骤（1）中，二氯亚砜的用量为1～10当量；

所述步骤（1）中，DMF用量为1～10当量；

所述步骤（1）中，反应时间为8～12小时；

所述步骤（2）中，三氯氧磷用量为1～10当量；

所述步骤（2）中，反应时间为1～10小时。

优选的：

所述步骤（1）中，二氯亚砜的用量为2～4当量；

所述步骤（1）中，DMF用量为1.5～3当量；

所述步骤（1）中，反应时间为10小时；

所述步骤（2）中，三氯氧磷用量为3～6当量；

所述步骤（2）中，反应时间为2～5小时。

优选的：

所述步骤（2）包括：将步骤（1）所得产物加入到三氯氧磷中，升温至80℃反应，HPLC跟踪，反应完全后，将体系倒入冰水中，甲苯萃取，饱和氯化钠洗涤，浓干得到产物。

本发明的工艺路线如下：