[发明专利]含四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备及应用

说明书

本发明公开了一种图1所示的含有四氢异喹啉的磺胺类化合物和图2所示的含有四氢异喹啉的苯并噻唑类化合物以及它们作为新型蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制剂的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及含有四氢异喹啉的磺胺类和苯并噻唑类化合物的制备方法及其应用。

背景技术

蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的蛋白精氨酸甲基化是一种重要的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子。蛋白质精氨酸甲基转移酶的底物是富含甘氨酸和精氨酸的蛋白质。根据甲基化精氨酸的状态，将鉴定出的9种人类PRMTs（PRMT 1-9）进一步细分为Ⅰ型，Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)和不对称双甲基精氨酸(aDMA)：包括PRMT1，PRMT3，PRMT4，PRMT6和PRTM8；Ⅱ型PRMT催化形成单甲基精氨酸（MMA）和对称二甲基精氨酸（sDMA)，包括PRMT5，PRMT7和PRMT9；Ⅲ型PRMT催化形成单甲基精氨酸(MMA)。PRMT5属于Ⅱ型PRMT，将甲基从s-腺苷-甲硫氨酸(SAM)转移到精氨酸残基的胍氮上，生成单甲基精氨酸（MMA），对称二甲基精氨酸（sDMA）和s-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)。人类组织蛋白组学分析显示与PRMT2，-3，-6，-7和-8相比，PRMT5，-1，-4表达更普遍。PRMT5通过对细胞核和细胞质中多种底物蛋白的对称二甲基化，介导各种细胞过程，如转录，RNA代谢，信号转导，细胞分化等。

有趣的是，越来越多的研究表明，PRMT5是一个有吸引力的癌症治疗靶点，它在多种人类癌症中过表达或者上调，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌和睾丸癌。据报道，选择性抑制PRMT5可以阻断B细胞转化。PRMT5被认为是治疗套细胞淋巴瘤（MCL)，胶质母细胞瘤，多发性骨髓瘤和混合型白血病（MLL)的有效靶点。

目前已报道的LLY-283和 A9145C为SAM结合位点抑制剂，EPZ015666及其类似物GSK3326595为底物结合位点抑制剂，EPZ015666是第一个在外套细胞淋巴瘤的体外和体内模型中都具有强效活性的PRMT5抑制剂。此外，GSK3326595治疗实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的临床试验Ⅰ期正在进行中。虽然有超过10种PRMT5抑制剂的报道，但是大多数表现出低效力或者缺乏体内活性。因此，亟需发现更多更有效的PRMT5抑制剂。

综上所述，本领域迫切需要开发新型的精氨酸甲基转移酶5抑制剂。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供图1、图2所示化合物及其制备方法和其在预防和/或治疗癌症与PRMT5活性表达异常相关疾病方面的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的。

本发明的第一方面，提供了两类结构新颖的化合物，如图1、图2所示；

其中R₁为甲基、甲氧基、硝基、氟和氯；R₂为四氢呋喃-4-氨基。

优选的结构如图3所示。

本发明所涉及化合物A_1~A_10的制备方法，制备路线如图4所示。

本发明所涉及的化合物B_1~B_2的制备方法，制备路线如图5所示。

优选地，预防和/或治疗的癌症为白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞癌或睾丸癌。

优选地，预防和/或治疗的相关疾病为精氨酸甲基转移酶5活性异常相关的疾病。