[发明专利]选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂、制备方法及用途

说明书

本发明公开了具有通式(I)结构的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂、制备方法及用途。以胆碱酯酶抑制活性、选择性来评价对丁酰胆碱酯酶靶点的效果，发现其具有良好的体外活性和极高的选择性，进一步开发在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂、制备方法及用途。

背景技术

阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)是一种严重且不可逆的中枢神经系统退行性综合征，临床表现为记忆力减退、认知功能缺陷、精神及运动障碍等。

AD的病理成因极为复杂并涉及神经、免疫以及血液循环等多个系统和环节，迄今为止人们对其确切病因尚无结论。目前研究者认为AD是多种病因综合作用的结果，并且从发病机理角度提出了十几种AD学说，如胆碱能学说、淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)级联学说、tau蛋白学说、金属离子学说、氧化应激学说、免疫炎症学说、神经细胞凋亡学说、谷氨酸功能学说等。但是无论是哪种学说，目前都未阐明其与AD之间明确的因果关系，这也直接阻碍了抗AD药物的研发。

目前FDA已经批准上市的5种抗AD药物为美金刚(memantine)、他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine)。除了美金刚为N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)拮抗剂，其余四种均为胆碱酯酶(ChEs)抑制剂，它们可以通过抑制胆碱酯酶来增加胆碱能神经传递。然而上述的药物只能对轻、中度AD起效，而针对重度AD患者的药物仍十分匮乏，许多患者都身陷无药可用的处境。

目前以中枢胆碱能假说为基础而设计的胆碱酯酶抑制剂仍然是AD治疗的临床首选策略。AD的临床特征包括tau蛋白和淀粉样β(Aβ)蛋白的聚集和沉积，氧化应激和基底前脑胆碱能神经元的死亡等。这些因素导致大脑皮层和其他大脑区域的神经递质乙酰胆碱(ACh)的水平降低。而在神经元水平上，ACh被乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)水解从而终止胆碱能神经传递。在健康的大脑中AChE对ACh的水解作用占主导地位(80％)，它催化ACh水解成乙酸盐和胆碱。虽然最初研究者认为BChE活性对于中枢神经系统的功能不是完全必要的，但近些年来越来越多的研究证明BChE在AD中的起着重要作用。BChE活性主要与神经胶质细胞以及血管和神经元结构有关，由于BChE可以有效地水解ACh类似物乙酰硫胆碱并可以恢复AChE无效纯合子小鼠的胆碱酯酶功能，因此BChE可能在中枢神经系统中发挥调节胆碱能活性的作用。事实上，大脑某些部位的BChE水平在AD晚期有明显的上升，BChE与AChE之间的比例(BChE/AChE)从0.2增至11.0。这意味着在ACh的水解过程中，BChE从辅助AChE水解作用转变为主导作用。目前已有实验证明在体内使用选择性BChE抑制剂可以改善认知功能，并且选择性BChE抑制剂不存在AChE抑制剂拥有的外周神经系统副作用。因此，选择性抑制脑内BChE代表了一种改善AD晚期胆碱能缺陷并改善患者认知能力的有用策略。

综上所述，选择性BChE抑制剂拥有坚实的理论基础以及实验支持，有着重要的研究和应用价值。而目前选择性BChE抑制剂的种类稀少，且大多是同时抑制AChE和BChE的双靶点抑制剂，因此开发结构新颖的高选择性BChE抑制剂就具有重要的意义和价值。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供活性高的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂。

本发明另一目的是提供所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的制备方法。

本发明最后一目的是提供所述选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途。

技术方案：本发明提供的具有通式(I)结构的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂，

其中，