[发明专利]一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物的方法

说明书

本发明属于杂环合成技术领域，具体公开了烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5‑四取代吡咯化合物的方法：将等化学摩尔量的烯烃，三甲基氰基硅烷，N,N,‑二取代甲酰胺类合物、单质碘反应促进剂在微波辅助下反应，一锅一步获得1,2,3,5‑四取代吡咯化合物。该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，对环境友好，有利于工业化生产应用。

技术领域

本发明属于吡咯合成技术领域，具体涉及一种1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成法。

背景技术

对吡咯环进行基团修饰，有可能获得具有较好潜在药效的药物。例如，氰基具有特殊性质，将氰基修饰至吡咯环结构中，有可能获得具有多种潜在药效的药物中间体。但现有技术中，主要存在1,2,3位修饰的技术，对1,2,3,5一锅修饰的案例少之又少，目前仅(Org.Lett.2016,18,4032-4035)报道了通过烯烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二取代甲酰胺的三组份反应合成N-甲基-2-氰基-3,5-二取代吡咯化合物。以氩气保护下，三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化剂，催化氧化末端苯乙烯，6倍化学当量的三甲基氰基硅烷和3倍化学当量的N,N-二取代甲酰胺在正己烷和N,N-二乙基乙酰胺(V/V:6/1)的混合溶液中，80℃加热搅拌下反应24小时，以中等的分离收率得到1,2,3,5-四取代吡咯化合物。该技术的技术合成机理见反应式A：

如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基氰基硅烷与三倍化学当量的N,N-二取代甲酰胺反应先生成2-(二取代氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应原子效率低，产物收率较差，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业化生产应用。

发明内容

针对现有技术中一种1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成法比较缺乏，为数不多的技术还存在原子利用率低、反应效率低、无法工业推广应用等不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的一种1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成法，旨在提供一种原子效率高、高收率，低成本，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物的方法，将具有式1结构的烯烃、三甲基氰基硅烷(TMSCN)、式2结构式的甲酰胺类化合物、反应促进剂在微波辅助下催化反应，一锅得到式3结构的1,2,3,5-四取代吡咯化合物；

所述的Ar为芳基；

所述的R₁、R₂独自为芳基、C₁～C₁₀的烷基；或者R₁、R₂环合成环状基团；

所述的反应促进剂为碘单质；反应促进剂的用量不低于烯烃摩尔量的0.75倍。

本发明催化烯烃，三甲基腈硅烷，甲酰胺类化合物进行分子间反应的路线如下(反应式1)：

本发明发现了一种全新的1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成机制，如反应式2：在反应促进剂的作用下，三甲基氰基硅烷与甲酰胺类化合物等摩尔反应直接生成中间体IM1(中间体IM1与IM2以共振的形式存在)，中间体IM1再与烯烃发生分子间[3+2]环加成反应得到1,2,3,5-四取代吡咯化合物。

本发明研究发现，在本发明创新地制备机理下，配合反应促进剂种类以及微波辅助，能够提升本发明全新制备机理的一锅反应效果，有助于进一步改善原子利用率和效率，显著改善反应效率和反应转化率。本发明制备方法，反应转化率高、原子利用率高，产物无需色谱纯化。