[发明专利]左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用

说明书

本公开属于医药技术领域，具体涉及左旋卡维地洛盐晶型、其制备方法及应用。本公开涉及左旋卡维地洛在药学上可接受盐类及晶型，连同制备它们的方法，包括它们的药物组合物、以及它们在制备用于治疗不同的病症和/或疾病的药物组合物中的用途。具体的说，本发明涉及左旋卡维地洛磷酸盐、左旋卡维地洛盐酸盐、左旋卡维地洛硫酸盐、左旋卡维地洛富马酸盐、以及左旋卡维地洛酒石酸盐。本公开提供的晶体盐形式显著改善了卡维地洛的溶解效果，并且在防潮性能、稳定性方面也具有显著的提升，对于进一步提高卡维地洛在防治心血管疾病药物中的开发提供了研究方向。

技术领域

本公开属于医药技术领域，具体涉及一种左旋卡维地洛相关的盐晶体、所述晶体的制备方法以及应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

卡维地洛(Carvedilol)的化学名称为1-(咔唑-4-基氧基-3-[[2-(邻-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是一种具有α-受体阻断活性的非选择性β-肾上腺素激素阻断剂，目前临床上主要用于治疗心力衰竭，高血压等心血管疾病。卡维地洛治疗心力衰竭不仅可改善心肌重构，明显降低死亡率，此外在有效降压的同时不影响血糖水平和脂肪代谢。

卡维地洛是手性化合物，根据Nichols AJ(1989)报道，左旋卡维地洛和右旋卡维地洛的药理活性和药动学特征存在显著差异。左旋卡维地洛的阻断肾上腺素β受体的活性是右旋卡维地洛的100倍，两者阻断α受体活性相当。开发单一对映体手性药物左旋卡维地洛，可提高药物疗效、降低副作用。1999年，Ratkai等人首次报道了手性卡维地洛的合成(EP918055；EP 1142873；EP 1142874)。

卡维地洛为弱碱性化合物，在酸性条件下能发生质子化，加速卡维地洛的溶解，但在中性或弱碱性条件下卡维地洛溶解度差，这限制了卡维地洛在制剂上的使用。成盐可大大增加左旋卡维地洛的溶解度，促进胃肠道的吸收，目前已报道的卡维地洛盐的形式有卡维地洛盐酸盐、卡维地洛醋酸盐、卡维地洛乳酸盐、卡维地洛磷酸盐、卡维地洛磷酸一氢盐、卡维地洛磷酸二氢盐等，其中卡维地洛磷酸盐已于2006年上市。

旋光异构性改变会导致化合物理化性质改变，目前仍没有已公布的左旋卡维地洛盐的研究。因此研究并制备左旋卡维地洛在药学上可接受的、稳定的、溶解度较好的盐，和含有它们的药用组合物，对于促进左旋卡维地洛在心血管疾病的治疗方面的应用是非常有必要的。

发明内容

针对上述研究结果，本公开针对左旋卡维地洛药学上可用的盐展开了进一步的拓展研究，提供了左旋卡维地洛磷酸盐晶型A、左旋卡维地洛盐酸盐晶型A、左旋卡维地洛硫酸盐晶型A、左旋卡维地洛富马酸盐晶型和左旋卡维地洛酒石酸盐晶型A及相应的制备方法。上述晶体形式显著提高了卡维地洛的溶解效果；其中，磷酸盐、盐酸盐及酒石酸盐形式具有很好的防潮效果，在高温、高湿及强光条件下，具有良好的稳定性。

本公开第一方面，提供一种左旋卡维地洛磷酸盐晶型A，其结构如式1所示：

其中，其X射线粉末衍射图谱在2θ为6.89±0.2，7.90±0.2，9.09±0.2，11.15±0.2，11.31±0.2，13.82±0.2，14.73±0.2，15.37±0.2，15.89±0.2，18.17±0.2，20.60±0.2，22.15±0.2，22.77±0.2和25.34±0.2°处具有特征峰。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有如图1所示的在2θ度处有特征峰的X射线衍射图。

优选的，所述左旋卡维地洛磷酸盐晶型A具有144.7～151.7℃熔化吸热峰；进一步的，具有基本上如图6所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。