[发明专利]用于代谢调节的方法和组合物

说明书

本发明部分地涉及可用于在体内或体外调节细胞代谢功能的方法和组合物。在一些方面中，本发明包括提高细胞、组织、器官和/或对象中的代谢的方法和/或组合物。在某些方面中，本发明包括可用于降低细胞、组织、器官和/或对象中的代谢的方法和/或组合物。

相关申请

本申请是申请号为201380042721.2的中国专利申请的分案申请，原申请是2013年07月10日提交的PCT国际申请PCT/US2013/049885于2015年02月11日进入中国国家阶段的申请。

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2012年7月11日提交的美国临时申请No.61/670345的权益，其内容通过引用整体并入本文。

政府利益

本发明是在国立卫生研究院授予的R21 CA 127099的政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权益。

技术领域

本发明部分地涉及可用于调节代谢功能的方法和组合物。

背景技术

共伴侣分子(co-chaperone)直接地或通过募集其他蛋白质间接地调节伴侣分子(主要是热休克蛋白(HSP))的活性(Walsh等，2004，EMBO Rep 5，567-571)。虽然已经对伴侣分子的调节和作用进行了广泛研究，但对于大量经鉴定的共伴侣分子的功能依然所知甚少。DnaJ家族共伴侣分子是最大的并且是最多样化的，在人中具有49种经鉴定的成员。其特征为存在高度保守的70个aa的J结构域，所述结构域包含与HSP70家族成员的ATP酶结构域结合并且促进其ATP酶活性的His-Pro-Asp基序(Walsh等，2004，EMBO Rep 5，567-571；Mitra等，2009，Clin Exp Metastasis 26，559-567；Sterrenberg等，2011，Cancer Lett312，129-142)。根据是否存在J结构域以外的序列以及所述序列的性质，该家族的成员被分为三个亚家族(DnaJA、DnaJB和DnaJC亚家族)(Kampinga等，2009，Cell Stress Chaperones14，105-111)。DnaJA亚家族包含Gly/Phe(G/F)富含区域和Cys重复区域，而DnaJB亚家族包含G/F区域，但是缺少Cys重复区域。DnaJC亚家族成员高度多样化。其缺少G/F和Cys重复区域二者，而其J结构域可位于蛋白质中的任何位置。但是，大部分DnaJC成员具有较少表征的非经典结构域，这些结构域似乎提供了用于伴侣结合的特异性和功能。

DnaJ共伴侣分子能够以不依赖于DnaJ结构域的方式与HSP以外的蛋白质相互作用以介导特定功能(Sterrenberg等，2011Cancer Lett 312，129-142)。但是，仅鉴定了少量靶标。在线粒体内，已经表明DNA聚合酶γ(Polga)与Tid1相互作用(Hayashi等，2006Nat Med12，128-132)，最近的研究还鉴定出p53是另一种潜在靶标(Ahn等，2010Oncogene 29，1155-1166)。最近发现DnaJA1与B细胞中的腺苷诱导脱氨酶(Adenosin Induced Deaminase，AID)相互作用并在类别转换重组期间调节其活性(Orthwein等，EMBO J 2011Nov 15；31(3)：679-91)。DnaJ共伴侣分子在癌症中的作用在于已经开始研究的这些蛋白质的功能方面，虽然主要是在细胞系中(Mitra等，2009，Clin Exp Metastasis 26，559-567)。另外，在小鼠中仅鉴定出了人DnaJ蛋白质的少量直系同源物(例如，DnaJC10/ERdj5、DnaJB6/Mrj和DnaJA3/Tid1、DnaJA1/DjA1)(Terada等，2005，EMBO J 24，611-622；Hosoda等，2010，Biochem J425，117-125；Lo等，2004，Mol Cell Biol 24，2226-2236；Hunter等，1999，Development126，1247-1258)。