[发明专利]一种替加氟与丁香酸的共晶及其制备方法

说明书

一种替加氟与丁香酸的药物共晶及其制备方法，本发明涉及药物共晶领域。该药物共晶的分子式为[C₈H₉FN₂O₃·C₉H₁₀O₅]，由一个替加氟分子和一个丁香酸分子构成共晶的基本结构单元。该药物共晶属于单斜晶系，空间群为P2₁/m。以替加氟和丁香酸为原料，按摩尔比1:1投料，分别采用溶剂挥发法和降温法在甲醇中制备了稳定的药物共晶。本发明所述的药物共晶改善了替加氟的理化性质，有利于发挥丁香酸与替加氟的协同抗肿瘤活性。该药物共晶在室温条件下长期放置仍能保持晶体的骨架结构，其制备方法简单易行，成本低廉，便于规模化生产。

技术领域

本发明涉及药物共晶领域，具体涉及一种替加氟与丁香酸的药物共晶及其制备方法。

背景技术

替加氟作为抗肿瘤化疗药物，临床上主要用于治疗胃癌、直肠癌、结肠癌等消化道癌症，对乳腺癌、肺癌、肝癌等癌症也具有较好的疗效，是一种用途十分广泛的抗肿瘤药物。然而，由于替加氟的渗透性和水溶性较差限制了机体对药物的吸收，在一定程度上影响了其临床疗效的发挥。为克服该问题，国内外科研工作者尝试了高分子材料微球载体、凝胶、栓剂、纳米复合体等多种药剂学方法来改善替加氟的理化性质，提高其生物利用度。然而，由于这些方法的制备工艺复杂、价格昂贵、耗时长等缺陷限制了它们的实际应用。因此，探索工艺简单、生产成本低廉且能改善其理化性质、提高生物利用度及其疗效的方法，具有非常重要的现实意义。

药物共晶通过氢键等非共价键作用，将药物活性成分(API)与共晶形成物(CCF)按一定比例结合在同一晶格中，其显著特点是在不改变药物原有分子共价结构和药理行为的前提下，仅仅通过API与CCF之间的非共价相互作用，达到改善药物的溶解性、渗透性、稳定性和机械性能等理化性质的目的。凭借药物共结晶技术独特的优势，药物共晶得到了学术界、产业界及药物管理部门的广泛关注，目前已有多个共晶药物获批上市或处入临床试验的不同阶段。共结晶技术在药学领域的成功应用，启迪了我们利用该技术来改善替加氟的理化性质，提高其生物利用度的思路。为了得到理想药物共晶，CCF的选择是至关重要的。丁香酸来源于菊科植物马兰，作为一种中药活性成分，具有毒性低、理化性质好的优点。从结构上看，丁香酸具有可形成氢键的羧基基团和酚羟基基团，既可作为氢键给体，又可作为氢键受体，具有与替加氟的酰胺基团形成氢键的可能性。更值得一提的是，大量研究发现丁香酸在各种动物模型中具有潜在的抗肿瘤（例如肺癌、乳腺癌等）、抗血管生成、降血糖、神经保护和增强记忆等活性。综合丁香酸的结构特征和生物活性可见，丁香酸是一种药学上可接受的理想CCF。有鉴于此，本发明将超分子化学原理与晶体工程技术相结合，成功地实现了替加氟与丁香酸的共结晶，利用丁香酸优良的理化性质，在不改变替加氟本身的共价结构和药理作用的前提下，既改善了替加氟的理化性质，又有望发挥丁香酸与替加氟在抗肿瘤方面的药效协同作用，为提高替加氟生物利用度，增强抗肿瘤活性奠定基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替加氟-丁香酸共晶及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。