[发明专利]一种具有抗菌活性的胆酸衍生物及其药用组合物

说明书

本发明提供了式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。该类化合物能够有效抑制艰难梭菌菌体的生长，具有显著的抑菌活性，在制备预防和/或治疗艰难梭菌感染性疾病、艰难梭菌感染性疾病的复发、或艰难梭菌感染性疾病并发症的药物中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗菌活性的胆甾烷衍生物及其药用组合物。

背景技术

艰难梭菌(Clostridium difficile)是梭菌属的一种专性厌氧菌，对氧十分敏感，很难分离培养，故得名，一般寄生在人的肠道内。通常艰难梭菌感染是由于过度服用某些抗生素，打破了肠内菌群的平衡，使得艰难梭菌的菌群生长速度加快，引发炎症。艰难梭菌会产生外毒素A和B，并在不同时期产生不同的作用。毒素A为肠毒素，在初期首先与黏膜细胞绑定，造成初级的破坏，可使肠壁出现炎症，细胞侵润，肠壁通透性增加，出血及坏死。毒素B为细胞毒素，损害细胞骨架，致细胞固缩坏死，直接损伤肠壁细胞导致腹泻。

艰难梭菌感染性疾病是由艰难梭菌菌体和/或艰难梭菌芽孢的感染引起的一种疾病。伪膜性肠炎是一种常见的艰难梭菌感染性疾病，临床表现为腹泻、腹痛、伴有全身中毒症状。症状突然开始，并伴随血压低，通常还伴有发烧，白细胞增多，甚至可导致死亡。此外，艰难梭菌菌体和/或艰难梭菌芽孢的感染还可能引起艰难梭菌感染性疾病并发症，常见的并发症包括肾盂肾炎、脑膜炎、腹腔及阴道感染、菌血症和气性坏疽等。近年来，艰难梭菌已成为引起医院内感染性疾病的重要病原菌，日益被人们所重视。

对于艰难梭菌感染性疾病的治疗目前主要的手段是采用抑菌剂。甲硝唑和万古霉素是最常用的两种抑菌剂，但是，经过甲硝唑和万古霉素治疗后的艰难梭菌感染性疾病患者有出现复发的可能，复发之后往往预后极差。更重要的是，考虑到细菌在进化压力下的耐药性迟早会对治疗构成重大挑战，并且临床已经观察到耐甲硝唑和耐万古霉素的难治菌株出现，因此开发具有高活性的、抑制艰难梭菌的新机理或新结构的抑菌剂是刻不容缓的。

胆酸类化合物是一类结构类似的、一般含有24个碳原子的四环稠环甾体化合物。如其侧链降解1个碳原子从而总碳数为23个的为失碳(nor)胆酸，增加一个碳原子的总碳数为25个则为同型(homo)胆酸。胆酸类化合物或在其结构基础上进行化学改造的衍生物具有较多生物活性的报道，熊去氧胆酸是目前已经批准上市治疗胆淤型肝硬化的内源性胆酸化合物；其它胆酸类衍生物有报道具有抑制艰难梭菌芽孢萌发的活性，例如公开文献TheJournal of Infectious Diseases 2013；207:1498-504报道的化合物CamSA(系统命名为：3-[(3α,7α,12α-trihydroxy-24-oxo-5β-cholan-24-yl)amino]benzenesulfonic acid)以及文献J.Med.Chem.2018,61,6759-6778报道的化合物12a(系统命名为：N- (Phenyl)-3α,7α,12α-trihydroxy-5β-cholan-24-amide)，但是迄今为止未见报道具有抑制艰难梭菌菌体作用的胆酸类衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有高活性的、能够抑制艰难梭菌菌体的新胆酸类化合物及其药用组合物。

本发明提供了式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

其中，m＝0或1，n＝0、1或2；

表示单键或双键，各自独立的选自-H、-OH、-NH₂、＝O、＝NOH、C_1-5的烷基；

R₇选自-NO₂、卤素、-OH、-NH₂、C_1-5的烷基、C_1-5的烷氧基；