[发明专利]一种基于胶体颗粒-iPRF双网络结构的可注射、高强度复合水凝胶及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体为一种基于胶体颗粒‑iPRF双网络结构的可注射、高强度复合水凝胶及其制备方法和应用。双网络结构复合水凝胶中纳米胶体颗粒在物理作用下如静电相互作用组装形成第一重胶体凝胶网络，可注射血小板富集纤维蛋白iPRF形成第二重纤维蛋白水凝胶网络，两重凝胶网络间以静电作用、氢键作用、疏水作用物理交联形成双网络结构水凝胶。采用无抗凝药物加入新鲜血液样本，经低速离心操作，取顶层全部黄色液体，快速与胶体颗粒干粉共混，在室温或体温下等待不超过2000秒而完全固化即得。本发明双网络结构复合水凝胶是再生的理想可注射、可塑形生物医用材料。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体为一种基于胶体颗粒-iPRF双网络结构的可注射、高强度复合水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

实现人体组织/器官的损伤修复是临床医学中的关键难题。然而，目前临床上治疗人体组织/器官修复手段仍以自体组织、同种异体组织或异种组织为主。以骨修复为例，临床上骨修复的“黄金”治疗标准是患者自体骨移植填充。由于自体组织/器官无免疫排斥，且通常具有良好的血管化，因此修复效果显著。例如，对骨缺损最佳的临床骨修复方案是从患者自体的髂骨部位取骨移植到骨缺损病患部位；这一方案尽管临床修复效果好，但缺陷也显而易见：1)造成患者二次创伤、增加痛苦，2)供体有限、对于较大的骨缺损无法满足修复需求。因此，同种异体甚至异种异体的组织/器官移植成为临床组织修复治疗的次优选择。例如来自美国Stryker的骨修复填充材料就是来源于小牛骨。然而，这类骨修复材料同样存在诸多问题难以解决：1)供体有限，2)异体组织/器官移植后受体自身免疫排斥显著，需要对患者免疫系统进行药物压制，存在造成患者多种并发症和其他器官损伤，3)同种、异种组织移植过程潜在疾病传播的问题，4)异种、异体组织/器官的去免疫原处理、储存、质量控制体系构建的难题。

近年来，以人工材料、生物工程技术、细胞治疗技术、药物控释技术为手段，以辅助、修复和替代人体受创伤或疾病导致的组织/器官缺损为目标的再生医学领域研究飞速发展，为人类组织器官修复再生开辟了新路径。其中，组织工程技术是再生医学领域的重要分支，其结合人工生物材料、生物活性因子(生长因子、细胞因子、多肽、siRNA等)、以及多分化功能的干细胞或特定组织分化的功能性细胞，通过工程方法结合并构建具有功能性的组织/器官，最终移植体内用于组织修复再生。然而经过三十年的发展，组织工程技术的实质性临床应用仍然凤毛麟角，其中关键挑战主要包括：1)缺乏全面替代人体组织细胞外基质的、仿生细胞外微环境的人工生物材料体系，2)生物活性因子的量化生产困难、缺乏可缓控释蛋白药物因子的载体材料、活性蛋白治疗效果以外的副作用(异位成骨、肿瘤等)难以克服，3)干细胞体内的分化难以控制、细胞来源有限、异体细胞的免疫排斥、细胞提取扩增到移植治疗周期和临床质量控制体系难建立。

生物材料是组织工程的基础，其功能是作为细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)，同时作为生物信号分子的载体，通过不断向生理组织环境中释放这些因子而控制和调节细胞的功能和行为，以最终实现组织的修复。然而，传统的组织工程支架材料在再生医学应用过程中远不能满足组织修复重建的需求。关键难题包括：1)支架材料缺乏可控的降解速度；2)无法可控释放生物因子药物，已有研究结果表明：直接将生长因子混入块体支架往往在植入初期产生爆释而对组织修复产生微弱的效果，或因释放过量而产生骨组织的增生；3)临床操作困难，缺乏可注射和可塑性、难以用于微创手术(Minimally invasivesurgery)；4)难以为加载的细胞提供理想的细胞外微环境、保证细胞的活性和功能性。