[发明专利]一种聚卟啉类化合物的制备方法及应用

说明书

本发明属于高分子材料、生物医药材料及光动力治疗技术领域，涉及一种聚卟啉类化合物的制备方法及应用。将四羧酸修饰的四苯基卟啉溶解于有机溶剂中，浓度为0.1M‑1M；随后在反应体系中加入末端双氨基的缩硫酮共聚单体，最后加入1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐以及4‑二甲氨基吡啶。将反应体系升温至50℃‑100℃，反应24h‑72h。反应结束后，冷却到室温后沉降离心，粗产物用去离子透析，冻干，得到聚卟啉类化合物pPS。

技术领域

本发明属于高分子材料、生物医药材料及光动力治疗技术领域，涉及一种聚卟啉类化合物的制备方法及应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是当前一种革命性的治疗恶性肿瘤的高科技生物治疗方法，在过去的十几年中，PDT在癌症治疗领域备受关注(Adv.Drug Deliv.Rev.2008,60,1627-1637；Chem.Soc.Rev.2011,40,340-362；Chem.Soc.Rev.2016,45,6597-6626)。与传统的三大癌症治疗手段如手术、放疗和化疗相比，PDT良好的实现了对肿瘤细胞的靶向选择性和组织特异性，同时具有创伤轻微、毒副作用小、可重复光照治疗等优点，因此具有极大的优越性。

目前为止，已投入大量实验研究与临床应用的光敏剂大部分为卟啉类化合物。卟啉是一类由四个吡咯环的α-碳原子通过次甲基(＝CH-)桥联形成的大分子杂环化合物，具有大共轭体系的π电子结构。血卟啉衍生物(HPD)是第一个被批准上市的光敏剂，但是，由于其在红光区吸收弱，不能有效的穿透靶组织，因此只能局部消灭表层的原发和复发肿瘤。此外，HPD的组织选择性较差，为达到治疗效果需要较大剂量，毒副作用强，易产生皮肤光过敏，影响临床治疗效果(Biomaterials research 2018,22,25-25；Anticancer AgentsMed.Chem.2001,1,175-194)。第二代光敏剂在设计上克服了第一代光敏剂吸收波长短，组织穿透力差，单线态氧产率低等缺点，四苯基卟啉(TPP)是典型的第二代光敏剂，在光动力治疗中已被广泛应用。TPP的最大吸收波长为630nm，并能高效地产生单线态氧。但是，由于TPP作为一种强疏水性药物，具有平面、刚性的结构并存在较强的π-π相互作用，使其在生物体内极易形成团聚体，聚集的光敏剂容易发生自猝灭现象，导致了单线态氧产率下降，显著地削弱了光动力治疗的效果(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,2558-2569；Chem.Rev.2015,115,1990-2042)。除此之外，在使用两亲性聚合物包载光敏剂制备纳米药物的时候，往往需要设计较长的疏水链段，用于增强与光敏剂之间的包载力，极大地降低了纳米药物的载药量。

基于上述背景，我们设计发明了一种新型聚光敏剂，通过柔性、响应肿瘤微环境的可降解弱键作为共聚单体，与四羧酸四苯基卟啉(TPP-4COOH)进行共聚合研究，制备高分子量的聚卟啉类光敏药物。共聚单体中可降解的柔性链，能够有效地将刚性平面的卟啉单体推开，使其在空间呈现扭曲的非平面结构，极大地破坏了其分子间的π-π相互作用，从而抑制了卟啉分子间的团聚效应，同时也抑制了团聚效应导致的包封率低，自淬灭等现象，由于聚合物表面存在的氨基与羧基，使得聚合物呈现两性离子的特征，通过调控共聚单体的比例，使得聚卟啉表面的电势可以在负电与正电间得以调控。由于聚卟啉具有两性离子的特征，其可在水中溶解成紫色液体，并且通过静电作用自组装成粒径在100-200nm的粒子，其单线态氧产率与单体相比提高约1.5倍。通过表面聚乙二醇(PEG)或者透明质酸(HA)的修饰，粒子在不同pH值的PBS的缓冲液中的稳定性得以显著提高。此项发明同时解决了疏水性卟啉类药物团聚诱导淬灭以及其纳米药物载药量低等诸多问题，为新型无载体光敏剂药物设计提供理论依据，也可为光动力治疗肿瘤提供了新的思路。

发明内容

本发明主要解决了疏水性卟啉类药物的团聚导致自淬灭效应，同时克服了光敏剂纳米药物载药量低的问题。提供了一种新型的具有空间扭曲平面结构的聚卟啉类化合物的制备方法。

本发明的技术方案：