[发明专利]一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种1‑甲基‑2‑氰基‑3‑脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，将等化学摩尔量的末端脂肪烃，三甲基氰基硅烷，N,N‑二甲基甲酰胺，在碘化铵的催化作用下进行三组份加成反应，生成1‑甲基‑2‑氰基‑3‑脂肪族取代氮杂茂化合物；反应结束后，饱和亚硫酸钠洗涤反应体系，乙酸乙酯萃取水相，即可得到高纯度1‑甲基‑2‑氰基‑3‑脂肪族取代氮杂茂化合物；该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，催化剂成本低，对环境友好，有利于工业化生产应用。

技术领域

本发明属于有机中间体合成技术领域，具体涉及一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法。

背景技术

氰基(CN-),其体积小，仅为甲基的1/8，具有较强的吸电子性质，此外，还具有良好的氢键受体，且能和羰基、卤素等多种官能团形成生物电子等排体，故将氰基引入到药物小分子当中,能够改变小分子的物理化学性质,有可能增强药物小分子与靶标蛋白的相互作用,提高药效。不仅如此，氰基的引入还有可能作为代谢阻断位点,抑制小分子发生氧化代谢,提高化合物在体内的代谢稳定性。

将氰基修饰至杂环化合物结构单元中，有可能使其产生不同的生物活性。例如在氮杂茂环结构式引入氰基，有可能获得具有多种潜在药效的药物中间体，但由于形成烷烃基的前驱体原料(例如烷基炔烃、烷基烯烃等)活性较低，一步反应直接在氮杂茂环上修饰烷烃基的难度大，故现有报道的技术少之又少，目前仅 (Org.Lett.2016,18,4032-4035)报道了通过3-苯丙烯、三甲基氰基硅烷、N,N- 二甲基甲酰胺作1-甲基-2-氰基-3-苯甲基氮杂茂化合物的合成，其具体报道以三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化剂，催化氧化 3-苯丙烯，10倍化学当量的三甲基氰基硅烷和15倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺在氩气保护下，80℃加热搅拌下反应24小时，以37％的分离收率得到1-甲基-2-氰基-3-苯甲基氮杂茂化合物。该技术的技术合成机理见反应式A：

如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基氰基硅烷与三倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺反应先生成2-(二甲氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应原子效率低，产物收率仅为37％，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业化生产应用。

发明内容

针对现有技术中1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物(N-甲基-2-氰基 -3-脂肪氮杂茂化合物)的制备方法存在原子利用率低、反应效率低、Ecoscale 指数低、无法工业推广应用等不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的方法，旨在提供一种原子效率高、高收率，低成本，环境友好，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，将具有式1结构的末端脂肪炔烃(末端烷基炔烃或末端烯基炔烃)、三甲基氰基硅烷(TMSCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在碘化铵催化下一锅反应，合成1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物；

所述的R₁～R₃独自为H、C₁～C₁₀的烷烃基、C₁～C₁₀的烷氧基、芳香基、三氟甲基、酰基、酯基或卤素；或者R₁～R₃中的任意两个基团形成烯烃基；

碘化铵的使用量不低于(大于或等于)末端脂肪炔烃摩尔量的25％；

反应的温度大于或等于95℃；

所述的末端脂肪炔烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量相等(允许存在不可避免的误差)。