[发明专利]一种低分子量肝素修饰的骨靶向脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种低分子量肝素修饰的骨靶向脂质体及其制备方法。所述骨靶向脂质体包括阳离子脂质体和吸附在阳离子脂质体表面的阿仑膦酸钠‑低分子量肝素聚合物；所述阿仑膦酸钠‑低分子量肝素聚合物中阿仑膦酸钠和低分子量肝素是通过酰胺键进行连接。本发明通过在低分子量肝素上引入了具有主动靶向作用的阿仑膦酸钠，并将其通过静电吸附修饰在阳离子脂质体表面，用于递送化疗药物，不仅提高了制剂的主动靶向性，增强了药物疗效，还减轻了潜在的肿瘤转移风险，进一步提高了临床治疗的可能性。

技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及一种基于低分子量肝素修饰的骨靶向脂质体及其制备方法。

背景技术

骨肉瘤(orthotopic osteosarcoma)是一种多发于青少年的常见恶性肿瘤，患者生存率低，治疗顺应性差。临床治疗效果较差的主要原因是其发病过程中常常伴随着肿瘤转移(tumor metastasis)，而肿瘤转移一直是临床治疗中的一大难题，往往是引起临床治疗失败的主要原因。同时，在其他类型的癌症发病过程中也易发生骨转移，据文献报道，有约50％以上的乳腺癌晚期和前列腺癌患者都会发生骨转移。而传统的放疗和化疗技术缺乏一定的靶向性。当发生癌细胞转移时，往往采取全身化疗的治疗手段，药物除了蓄积在肿瘤部位以外，还会聚集在肺部和肝脏等处，这就加大了对正常机体细胞的损伤。并且由于骨头硬度大，渗透性差的特殊生理结构，一般途径的给药也很难到达骨肿瘤部位。因此开发一种具有主动靶向骨组织功能的纳米递药系统是十分具有意义的。

发明内容

本发明的目的是提供一种骨靶向作用的脂质体给药系统，通过在脂质体中加入连接有阿仑膦酸钠的低分子量肝素，不仅可以提高制剂的主动靶向性，增强药物疗效，还减轻了潜在的肿瘤转移风险，进一步提高了临床治疗的可能性。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种低分子量肝素修饰的骨靶向脂质体，包括阳离子脂质体和吸附在阳离子脂质体表面的阿仑膦酸钠-低分子量肝素聚合物；

所述阿仑膦酸钠-低分子量肝素聚合物中阿仑膦酸钠和低分子量肝素是通过酰胺键进行连接。

进一步地，所述阿仑膦酸钠-低分子量肝素聚合物是通过以下步骤制备得到：将低分子量肝素加入甲酰胺中，加热溶解后，加入EDCI和HOBT，搅拌以活化羧基，然后加入阿仑膦酸钠，搅拌反应，反应结束后，用透析袋进行透析，将透析袋内的聚合物溶液冷冻干燥，得到阿仑膦酸钠-低分子量肝素聚合物。

进一步地，低分子量肝素和阿仑膦酸钠的摩尔比为1：1-1：10。

进一步地，所述阳离子脂质体包载有抗癌药物。

进一步地，所述抗癌药物选自阿霉素、喜树碱、羟喜树碱、紫杉醇、顺铂或阿糖胞苷中的一种或多种。

进一步地，所述阳离子脂质体是在中性磷脂中加入二油酰丙基氯化三甲铵(DOTMA)、二油酰三甲基铵丙烷(DOTAP)、二甲氨基乙基氨甲酰基-胆固醇或双十烷基二甲基溴化铵(DDAB)中的一种制成。

上述骨靶向脂质体的制备方法，是将阿仑膦酸钠-低分子量肝素聚合物溶液加至阳离子脂质体中，搅拌混合，去除未结合的阿仑膦酸钠-低分子量肝素聚合物，即得。

本发明通过在低分子量肝素上引入了具有主动靶向作用的阿仑膦酸钠，并将其通过静电吸附修饰在阳离子脂质体表面，用于递送化疗药物，不仅提高了制剂的主动靶向性，增强了药物疗效，还减轻了潜在的肿瘤转移风险，进一步提高了临床治疗的可能性。

附图说明

图1为本发明中ALN-LMWH的合成路线图。

图2为实施例1中LMWH和ALN-LMWH的¹H-NMR图。