[发明专利]一种用于辅助治疗肿瘤恶液质的化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种黄酮苷类化合物，具体说是能够用于制备辅助治疗肿瘤恶液质阶段药物的化合物。一种用于辅助治疗肿瘤恶液质的化合物，分子式为C₃₉H₄₄O₁₉或C₃₈H₄₂O₁₈。本发明用于解决肿瘤恶液质阶段炎性细胞因子TNF‑α、IL‑6含量过高，以及营养吸收不良造成的厌食、消瘦等问题。

技术领域

本发明涉及一种黄酮苷类化合物，具体说是能够用于制备辅助治疗肿瘤恶液质阶段药物 的化合物。

背景技术

恶病质是绝大多数恶性肿瘤发展到晚期的一个必经阶段，癌症晚期患者中发生恶病质 的几率高达80％，恶性肿瘤晚期患者死亡的主要原因与恶液质密切相关。临床主要表现为厌 食、嗜睡、消瘦、贫血和三大营养物质(蛋白质、脂类、碳水化合物)代谢紊乱及电解质 紊乱等。恶病质的发生机制复杂，目前仍然确定不了确切的发生机制，因此在恶液质治疗 方面是缺乏有针对性的有效方案。

医学界目前公认全身慢性炎症及代谢紊乱在恶病质的发生发展中起着重要作用。恶病 质状态下，机体能量需要增加，无效能量利用升高，基础代谢率增高，从而造成机体血糖 含量降低，肌肉脂肪组织被大量消耗。正常机体的生命活动所需的能量通过糖类有氧呼吸 方式获得，但是恶液质阶段，机体能量获取几乎完全依赖糖酵解，这是一种低效产能方式， 故肿瘤会消耗大量的葡萄糖，产生低血糖现象。总体来说，恶病质状态下代谢是合成的减 少与消耗的增加。

通过文献调查发现，正常动物体内存在2类细胞因子，即炎症细胞因子(如IL-6,TNF- α,IL-1,INF-y等)和抑炎细胞因子(如可溶性肿瘤坏死因子受体sTNFR,IL-1受体拮抗物 IL-lra,IL-4,IL-10,IL-13,IL-15等)，这两者失衡在癌症恶病质中起着关键作用^[1-3]。肿 瘤细胞所处的微环境本身就是一种无菌性炎症状态，往往会因为某种或某几种炎性细胞因子 的含量异常的持续增高，导致体内细胞因子网络出现严重失衡，机体长期处于慢性炎症状态， 从而导致恶液质状态日趋严重。目前研究已经发现，肿瘤恶液质阶段，体内某些炎性细胞因 子含量处于高含量状态，目前研究比较明确的是两种炎性细胞因子与恶液质发展和恶化关系 密切。其中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，也称为恶病质素，是最早发现的能导致机体恶病 质的细胞因子，对它的研究也最多。据报道，TNF-α可作用于下丘脑或抑制胃排空，从而使 病人食欲下降，它可直接作用于脂肪组织，诱导胰岛素抵抗，刺激脂解，抑制脂肪合成。又 有研究表明，在恶病质患者体内和(或)荷瘤恶病质动物体内，TNF-α表达量显著增高，而且 使用针对TNF-α的单克隆抗体干预后，恶病质状态明显缓解，所以目前认为血清TNF-α是 恶性肿瘤恶病质的重要诱导因素^[3-5]。当前研究很明确的还有一个细胞因子白介素-6(IL-6)， 与肿瘤恶液质密切相关^[5]，IL-6主要由Th2细胞分泌，其他还有成纤维细胞、单核巨噬细胞 等分泌。动物实验表明^[6],给予大鼠注射IL-6，发现大鼠骨骼肌迅速降解，这说明了IL-6 具有直接增强蛋白降解的作用，这可以从一个新的角度解释为什么处于恶液质阶段的肿瘤患 者有进行性消瘦乃至极度消瘦的现象，而且IL-6浓度与肿瘤恶液质呈正相关。另外，研究 人员发现，CNT0328-IL-6的单克隆抗体可通过阻断IL-6的作用而起到较好的抗肿瘤恶液质 的效果^[7]。

不仅如此，恶液质患者极度消瘦，体重进行性减轻，除了能量大量消耗以外，也是由 于患者消化吸收机能严重下降，营养物质吸收效率低下。众多基础及临床试验表明，恶病 质状态并非单纯的营养不良所致，单纯的营养支持治疗并不能阻止恶病质状况的恶化。营 养物质的吸收与机体是否处于炎症状态有密切关系，TNF-α、IL-6是体内非常重要的炎性 细胞因子，当恶液质阶段体内炎性细胞因子含量明显持续升高状态时，意味着体内始终存 在炎症状态，对消化功能造成不利影响。慢性炎症与恶液质阶段消化吸收机能之间存在着 明显的关联性。