[发明专利]一种N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的绿色制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑甲基‑2‑氰基‑3‑芳基吡咯化合物的绿色制备方法，将等化学摩尔量的末端芳香炔烃，三甲基腈硅烷，N,N‑二甲基甲酰胺，在分子碘的催化作用下进行三组份加成反应，生成N‑甲基‑2‑氰基‑3‑芳基吡咯化合物；反应结束后，饱和亚硫酸钠洗涤反应体系，乙酸乙酯萃取水相，即可得到高纯度N‑甲基‑2‑氰基‑3‑芳基吡咯化合物；该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，催化剂成本低，对环境友好，有利于工业化生产应用。

技术领域

本发明属于有机中间体合成技术领域，具体涉及一种N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的绿色制备方法。

背景技术

吡咯化合物是一类重要的五元含氮杂环类化合物，是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。

氰基是具有较强极性的碳氮叁键,其体积小，仅为甲基的1/8，具有较强的吸电子性质，此外，还具有良好的氢键受体，且能和羰基、卤素等多种官能团形成生物电子等排体，故将氰基引入到药物小分子当中,能够改变小分子的物理化学性质,有可能增强药物小分子与靶标蛋白的相互作用,提高药效。不仅如此，氰基的引入还有可能作为代谢阻断位点,抑制小分子发生氧化代谢,提高化合物在体内的代谢稳定性。

在杂环化合物结构单元中引入氰基结构单元，可以使其产生不同的生物活性。N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物是一种多取代的吡咯化合物，具有多种潜在药效官能团，但该类化合物的一步合成难度大，报道的合成技术较少，例如 2016年兰州大学王少华教授报道了三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化剂，催化氧化末端芳炔，10倍化学当量的三甲基腈硅烷和15倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺在氩气保护下，80℃加热搅拌下反应24 小时，以中等到优秀的收率得到N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物(Org.Lett.2016, 18,4032-4035)。该技术的技术合成机理见反应式A：

如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基腈硅烷与三倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺反应先生成2-(二甲氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应原子效率低，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业化生产应用。

发明内容

针对现有技术中N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的制备方法存在原子利用率低、反应效率低、PMI(过程质量强度)指数低等不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的方法，旨在提供一种原子效率高、高收率，低成本，环境友好，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的绿色制备方法，将等摩尔量的具有式1结构的末端芳香炔烃、三甲基腈硅烷、 N,N-二烷基甲酰胺在分子碘(I₂)催化下发生加成反应，合成N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物；

所述的Ar为芳基。

本发明分子碘催化末端芳香炔烃，三甲基腈硅烷，N,N-二甲基甲酰胺进行分子间反应的路线如下(反应式1)：

本发明发现了一种全新的合成N-甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物的机理，如反应式2：催化量分子碘的作用下，等量的三甲基腈硅烷与N,N-二甲基甲酰胺反应直接生成中间体IM1，在与末端芳香炔烃发生分子间[3+2]环加成反应得到N- 甲基-2-氰基-3-芳基吡咯化合物。